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アシルセラミド合成経路とシェーグレン・ラルソン症候群病態メカニズムの解析

干燥综合征酰基神经酰胺合成途径及病理机制分析

基本信息

批准号：
14J02202
负责人：
北村拓也
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は，既に樹立されていたAldh3a2欠損マウスと，前年度に作製したAldh3b2欠損マウスを掛け合わせて，Aldh3a2/b2二重欠損マウスを作製し，シェーグレン・ラルソン症候群（SLS）モデルマウスの確立を目指した。しかし，現在までに二重欠損マウスは得られておらず，解析できていない。今後，Aldha2/b2二重欠損マウスとともにAldh3b2欠損マウスの表現型についても解析を進める。前年度にAldh3a2 欠損マウスのケラチノサイトでは酸化ストレスシグナルが亢進しており，酸化ストレスシグナルがSLSの皮膚病態に関与する可能性について報告した。本年度は酸化ストレスシグナルの亢進の原因について検討を行った。ケラチノサイトは，回収や培養が煩雑なため，汎用性培養細胞であるCHO-K1細胞のAldh3a2欠損体を用いて解析を試みた。その結果，Aldh3a2欠損細胞は野生型に比べて長鎖塩基に対する高感受性を示した。この結果は長鎖塩基に由来するアルデヒドをAldh3a2欠損細胞は処理できないためと考えられる。また，毒性を示さない程度の低濃度の長鎖塩基の添加によって，Aldh3a2欠損体は酸化ストレス関連遺伝子の発現が上昇し，Aldh3a2欠損マウスケラチノサイトと同様の表現型を示した。この結果は，長鎖塩基由来のアルデヒドの蓄積が酸化ストレスシグナルを亢進させることを示している。また，前年度にフィトスフィンゴシン分解経路へのALDH3A2の関与を報告したが，今年度はこの経路において中間体として生じる2-ヒドロキシアシルCoAの開裂反応を触媒する新規リアーゼとしてHACL2を同定した。HACL2及び既知の2-ヒドロキシアシルCoAリアーゼHACL1の二重欠損細胞ではPHS分解経路が遮断されることを明らかにした。これによりフィトスフィンゴシン分解経路の全容を解明できた。

は this year, both に set されていた Aldh3a2 owe loss マウスと, a system of annual に before した Aldh3b2 owe loss マウスを hang け close わせて, Aldh3a2 / b2 double owe loss マウスを as し, シェーグレン · ラルソン syndrome (SLS) モデルマウスの establish を refers した. <s:1> で, now までに double underloss までにウスウス, we get られておらず, and analyze でててなな. In the future, Aldha2 / b2 double owe loss マウスとともに Aldh3b2 owe loss マウスの phenotype についても parsing を into める. Before the annual に Aldh3a2 owe loss マウスのケラチノサイトでは acidification ストレスシグナルが hyperthyroidism しており, acidification ストレスシグナルが SLS の skin pathological に masato and する possibility について report した. The reasons for the <s:1> acidification ストレスシグナ and <s:1> hyperactivity <e:1> of this year are に, に, て検 and て検. ケラチノサイトは, back 収や cultivate が vexed 雑なため, universal sex culture cell である CHO cells - K1 の Aldh3a2 owe loss body を with いて parsing を try みた. Youdaoplaceholder0 そ as a result, the <s:1> wild-type に of Aldh3a2 underdamaged cells showed more た than the べて long-lock base に against する high susceptibility を. The <s:1> <s:1> result of the に long-lock base に origin するアでデヒドをデヒドをAldh3a2 underdamaged cells <s:1> treatment でななためとためと study えられる. また, toxic をさなのい degree low concentration の long locks salt base の add によって, Aldh3a2 owe loss body は acidification ストレス masato even heritage 伝 son の発 now rising がし, Aldh3a2 owe loss マウスケラチノサイトと with others の phenotype を shown した. この results は, long locks salt base origin のアルデヒドの accumulation が acidification ストレスシグナルを hyperthyroidism させることを shown している. また, former annual にフィトスフィンゴシン decomposition 経 road への ALDH3A2 の masato and を report したが, our は "この経 road において intermediates として raw じる 2 - ヒドロキシアシル CoA の cracking against 応を catalyst する new rules リアーゼとして HACL2 を with fixed した. HACL2 and び already know の 2 - ヒドロキシアシル CoA リアーゼ HACL1 の double owe damaged cells では PHS decomposition 経 road が interrupt されることを Ming らかにした. Youdaoplaceholder2 れによれによフィトスフィフィトスフィゴシゴシゴシを explanation of the breakdown of the economy をでたた.