PDZ-LIMタンパク質ENH1スプライス変異体の心肥大誘導機構における意義

PDZ-LIM蛋白ENH1剪接变异在心肌肥大诱导机制中的意义

基本信息

  • 批准号:
    14J02967
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.41万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2014-04-25 至 2016-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PDZ-3LIMタンパク質であるENH1は、心臓を構成する心筋細胞内Z-discにシグナル伝達分子を集約し細胞内シグナルを効率的かつ特異的に伝達する場として働いている。このENH1には選択的スプライシングによってLIMドメインを欠損した複数のアイソフォーム(ENH2、ENH3、ENH4)が発現することがわかり、我々のグループは心筋細胞内において、健常時にLIMドメインを有するENH1が過剰発現することで心筋細胞肥大を誘発し、一方で健常時に有意に発現しているLIMドメイン欠損ENHがホルモン刺激に対する肥大を抑制するということを報告してきた。本研究では、LIM欠損ENHアイソフォームを有用な新規心肥大抑制因子と証明するために、心筋細胞におけるLIM欠損ENHアイソフォームの肥大化抑制機構を分子レベルで解析した。その結果、α1-アドレナリン受容体のようなGαqサブユニットを有するGタンパク質共役受容体の活性化状態時では、Z-disc中にENH1-PKC-PKD1複合体を形成してCREBをリン酸化して標的遺伝子の転写を促進し心筋細胞肥大を誘導することを見出した。また、LIMドメイン欠損ENH であるENH3発現誘導時では活性化PKCβやPKD1をZ-discにリクルートできず、CREBのリン酸化が抑制されて心筋細胞の恒常性が維持されているという考察が得られた。さらに、心筋細胞特異的に発現するα-MHCプロモーター下流にENH3を挿入したトランスジェニックマウスを作製し、8-10週齢の雄マウスにα1-アドレナリン受容体の作動薬であるフェニレフリンを投与し心肥大を誘導したところ、LIMドメイン欠損ENHが個体心臓においても心肥大に対して心保護作用を有することが明らかとなり、ENH3が創薬の新規標的因子になりうることを示した。
PDZ - 3 lim タ ン パ ク qualitative で あ る ENH1 は is crucial, the heart を constitute す る heart muscle cells Z - disc に シ グ ナ ル を intensive し 伝 of molecules in cells シ グ ナ ル を sharper rate か つ specific に 伝 da す る field と し て 働 い て い る. The こ の ENH1 に は sentaku ス プ ラ イ シ ン グ に よ っ て LIM ド メ イ ン を owe loss し た plural の ア イ ソ フ ォ ー ム (ENH2 ENH3 ENH4) が 発 now す る こ と が わ か り, I 々 の グ ル ー プ は heart muscle cells に お い て, kin geomagnetic に LIM ド メ イ ン を have す る ENH1 が through turning 発 now す る こ と で heart Muscle cell hypertrophy を 発 lure し, one party で health geomagnetic に intentionally に 発 now し て い る LIM ド メ イ ン owe loss ENH が ホ ル モ ン stimulus に す seaborne る hypertrophy を inhibit す る と い う こ と を report し て き た. This study で は, LIM owe damage ENH ア イ ソ フ ォ ー ム を な useful new rules heart hypertrophy inhibitory factor と prove す る た め に, heart muscle cells に お け る LIM owe loss ENH ア イ ソ フ ォ ー ム の russsian inhibit fat institutions を molecular レ ベ ル で parsing し た. そ の results, and alpha 1 - ア ド レ ナ リ ン by let body の よ う な G alpha q サ ブ ユ ニ ッ ト を have す る G タ ン パ ク total service quality by the state, let body の activeness で は, Z - disc に ENH1 PKC - PKD1 complex を form し て after CREB を リ ン acidification し て mark heritage 伝 son の planning write を し heart muscle cells hypertrophy induced す を る こ と Youdaoplaceholder0 see た. ま た, LIM ド メ イ ン owe loss ENH で あ る ENH3 発 now induced で は activeness PKC beta や PKD1 を Z - disc に リ ク ル ー ト で き ず, after CREB の リ ン acidification が inhibit さ れ て heart muscle cells の constancy が maintain さ れ て い る と い う investigation が get ら れ た. さ ら に, heart muscle cells specific に 発 now す る alpha MHC プ ロ モ ー タ ー obscene に ENH3 を scions into し た ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を as し, 8-10 weeks 齢 の male マ ウ ス に alpha 1 - ア ド レ ナ リ ン by let body の actuation 薬 で あ る フ ェ ニ レ フ リ ン を cast with し heart hypertrophy induced し を た と こ ろ, LIM ド メ イ ン owe damage of E NH が crucial individual heart に お い て も heart hypertrophy に し seaborne て heart protection を have す る こ と が Ming ら か と な り, ENH3 が gen 薬 の new rules underlying factor に な り う る こ と を shown し た.

项目成果

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专利数量(0)
The scaffolding protein ENH1 recruits Id2 to Z-discs enabling cardiomyocytes remodeling.
支架蛋白 ENH1 将 Id2 募集至 Z 盘,从而实现心肌细胞重塑。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    伊藤淳平;黒田俊一;滝本浩一;Andres Daniel Maturana
  • 通讯作者:
    Andres Daniel Maturana
Regulation of CREB phosphorylation by scaffolding protein ENH1 in neonatal rat cardiomyocytes
新生大鼠心肌细胞支架蛋白ENH1对CREB磷酸化的调控
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ito J;Kuroda S;Maturana AD
  • 通讯作者:
    Maturana AD
Scaffold protein enigma homolog 1 overcomes the repression of myogenesis activation by inhibitor of DNA binding 2.
支架蛋白谜同源物 1 克服了 DNA 结合抑制剂 2 对肌生成激活的抑制。
  • DOI:
    10.1016/j.bbrc.2016.04.119
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    Miyuki Nakatani;Jumpei Ito;R. Koyama;M. Iijima;Nobuo Yoshimoto;T. Niimi;S. Kuroda;A. Maturana
  • 通讯作者:
    A. Maturana
心筋膜電位依存性カルシウムチャネルに対するステロイドホルモンの遺伝的および非遺伝的作用
类固醇激素对心肌膜电压门控钙通道的遗传和非遗传影响
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    伊藤 淳平;Andres Daniel Maturana
  • 通讯作者:
    Andres Daniel Maturana
ENH3, a short splice variant of the scaffold protein Enigma Homolog 1 prevents cardiac hypertrophy.
ENH3 是支架蛋白 Enigma Homolog 1 的短剪接变体,可预防心脏肥大。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ito;J.;Maturana;A.D.
  • 通讯作者:
    A.D.
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    伊藤 淳平;大津 欣也;朝日 通雄
  • 通讯作者:
    朝日 通雄

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    2024
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    $ 1.41万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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    2021
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

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  • 项目类别:
    面上项目

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    2022
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    $ 1.41万
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    2021
  • 资助金额:
    $ 1.41万
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    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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  • 批准号:
    19K07122
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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  • 批准号:
    18K15873
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 1.41万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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