Inhibierung der HIF Prolyl Hydroxalase 1 (PHD1) zur Prävention ischämischer, septischer und alkohol-induzierter Leberschäden

抑制 HIF 脯氨酰羟化酶 1 (PHD1)，预防缺血性、脓毒症和酒精引起的肝损伤

基本信息

批准号：
57791614
负责人：
Professor Dr. Martin A. Schneider
金额：
--
依托单位：
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Independent Junior Research Groups
财政年份：
2007
资助国家：
德国
起止时间：
2006-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/57791614?language=en
关键词：
Inhibierung der HIF Prolyl Hydroxalase

项目摘要

Zelluläre Adaptations-Mechanismen bei Sauerstoffmangel werden durch Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (HIF) bestimmt. Unter normoxischen Bedingungen dagegen leiten drei kürzlich identifizierte HIF-Prolyl Hydroxylasen (PHD1, PHD2 und PHD3) die Inaktivierung von HIF ein. In Vorarbeiten haben wir die in vivo Bedeutung der PHD-Enzyme in PHD1-, PHD2- und PHD3-defizienten Mäusen erforscht. Wir stellten fest, dass Verlust von PHD1-, nicht aber von PHD2 oder PHD3 zu Adaptationen des mitochondrialen Energiestoffwechsels führt, welche die Skelettmuskulatur PHD1-defizienter (PHD1-/--) Mäuse gegen oxidativen Stress und ischämische Nekrose schützen. Zudem war das Lebergewebe von PHD1-/- Mäusen gegen Ischämie/Reperfusions-bedingten oxidativen Stress resistent. Wir werden nun das Potential der spezifischen PHD1-Inhibition zur Prävention oxidativer Leberschäden erforschen. Hierzu werden wir zunächst die molekularen und pathophysiologischen Mechanismen untersuchen, welche dem Schutz PHD1-defizienten Lebergewebes gegen oxidativen Stress zugrunde liegen. Die Relevanz der PHD1- Inhibierung bei chirurgisch relevanten Erkrankungen wird in prä-klinischen Modellen des Ischämie/Reperfusionsschadens, der alkoholischen Hepatitis und des septischen Leberschadens an transgenen Mäusen untersucht. Parallel sollen Methoden zur therapeutischen hepatischen PHD1-Inhibition erarbeitet werden, welche potentiell auch beim Menschen angewendet werden könnten. Hierzu werden wir sowohl die Potenz derzeit verfügbarer, pharmakologischer PHD-Inhibitoren zur Reduktion oxidativer Leberschäden evaluieren, als auch genetische Methoden zum selektiven, Leberspezifischen Targeting der PHD1-Genfunktion im Mausmodell testen. Erfolgreiche Strategien der therapeutischen PHD1-Inhibition sollen schließlich im Grosstiermodell auf ihre klinische Anwendbarkeit hin überprüft werden. Von diesen Untersuchungen erwarten wir richtungweisende Erkenntnisse zur Prophylaxe und Verminderung von Leberfunktionsstörungen in der Leberresektions- und -transplantationschirurgie sowie beim septischen Leberversagen.

机械机制 - 机制 - induzierbare transkriptions faktoren（HIF）bestimt。 Unter Normoxychen bedingungen dagegen leiten dreikürzlich识别hif-prolyl hydroxylasen（phd1，phd2 und phd3）die inaktivierung von hif ein。在Vorarbeiten Haben Wir Die中，在Phd1-中的Vivo Bedeutung der phd-酶中，该公司采用了世界上最新趋势，包括PHD1-世界上最新趋势，以及PHD3的最新趋势，以及目前在PHD3的最新趋势，目前正在PHD范围内。该公司采用了PHD1 - / - 世界上的最新趋势，目前正在提供广泛的博士学位。潜在的经销商PHD1抑制ZuruPrävention氧化LeberschädenErkranken Wird在Prä-klinischen Modellen中是进行PHD1抑制误差发展的并行方法，Welches Therapeutisches是Auch的，并且是Welds therapeutisches是不可能的。威尔士·沃登（Welsh Werden）的治疗师和Reduktion氧化剂是世界上最好的。 Leberschäden是一种靶向PHD1-GENFUNKTION IM MAUSMODELL TESTEN的方法。 Erfolgreiche Strategien der Therapeutische phd1抑制作用SollenSchließlichim grosstiermodell auf ihre klinische anwendbarkeit Hibernate。 von diesen untersuchungengen erwarten erwarten erwarten erwarten erwarten erwarten erwarten ur richtungtungweisende erkenntnisse zur zur prephylaxe underresektions-