权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Inhibierung der HIF Prolyl Hydroxalase 1 (PHD1) zur Prävention ischämischer, septischer und alkohol-induzierter Leberschäden

抑制 HIF 脯氨酰羟化酶 1 (PHD1)，预防缺血性、脓毒症和酒精引起的肝损伤

基本信息

批准号：
57791614
负责人：
Professor Dr. Martin A. Schneider
金额：
--
依托单位：
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Independent Junior Research Groups
财政年份：
2007
资助国家：
德国
起止时间：
2006-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/57791614?language=en
关键词：
Inhibierung der HIF Prolyl Hydroxalase

项目摘要

Zelluläre Adaptations-Mechanismen bei Sauerstoffmangel werden durch Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (HIF) bestimmt. Unter normoxischen Bedingungen dagegen leiten drei kürzlich identifizierte HIF-Prolyl Hydroxylasen (PHD1, PHD2 und PHD3) die Inaktivierung von HIF ein. In Vorarbeiten haben wir die in vivo Bedeutung der PHD-Enzyme in PHD1-, PHD2- und PHD3-defizienten Mäusen erforscht. Wir stellten fest, dass Verlust von PHD1-, nicht aber von PHD2 oder PHD3 zu Adaptationen des mitochondrialen Energiestoffwechsels führt, welche die Skelettmuskulatur PHD1-defizienter (PHD1-/--) Mäuse gegen oxidativen Stress und ischämische Nekrose schützen. Zudem war das Lebergewebe von PHD1-/- Mäusen gegen Ischämie/Reperfusions-bedingten oxidativen Stress resistent. Wir werden nun das Potential der spezifischen PHD1-Inhibition zur Prävention oxidativer Leberschäden erforschen. Hierzu werden wir zunächst die molekularen und pathophysiologischen Mechanismen untersuchen, welche dem Schutz PHD1-defizienten Lebergewebes gegen oxidativen Stress zugrunde liegen. Die Relevanz der PHD1- Inhibierung bei chirurgisch relevanten Erkrankungen wird in prä-klinischen Modellen des Ischämie/Reperfusionsschadens, der alkoholischen Hepatitis und des septischen Leberschadens an transgenen Mäusen untersucht. Parallel sollen Methoden zur therapeutischen hepatischen PHD1-Inhibition erarbeitet werden, welche potentiell auch beim Menschen angewendet werden könnten. Hierzu werden wir sowohl die Potenz derzeit verfügbarer, pharmakologischer PHD-Inhibitoren zur Reduktion oxidativer Leberschäden evaluieren, als auch genetische Methoden zum selektiven, Leberspezifischen Targeting der PHD1-Genfunktion im Mausmodell testen. Erfolgreiche Strategien der therapeutischen PHD1-Inhibition sollen schließlich im Grosstiermodell auf ihre klinische Anwendbarkeit hin überprüft werden. Von diesen Untersuchungen erwarten wir richtungweisende Erkenntnisse zur Prophylaxe und Verminderung von Leberfunktionsstörungen in der Leberresektions- und -transplantationschirurgie sowie beim septischen Leberversagen.

通过缺氧诱导的转录因子（HIF）测定的Sauerstoffmangel韦尔登的适应机制。在正常条件下，可以识别三种HIF-Prolyl Hydroxylasen（PHD 1、PHD 2和PHD 3），这些都是对HIF的抑制。在本研究中，我们对PHD 1-、PHD 2-和PHD 3-酶进行了体内研究。我们首先讨论了PHD 1-的测试，但不是PHD 2或PHD 3的测试，而是PHD 1-/-骨骼肌的抗氧化性和抗坏死性。Zudem war das Lebergewebe von PHD 1-/- Mäusen gegen Ischämie/Reperfusions-bedingten oxidativen Stress resistant.我们将韦尔登确定特定PHD 1抑制剂的潜在作用，以预防氧化性肝硬化。因此，我们韦尔登将研究分子和病理生理机制，并将PHD 1-defizienten Schutz Lebergewebes的氧化应激反应作为重点。PHD 1抑制与肝硬化的相关性将建立肝硬化/再灌注、酒精性肝炎和败血症的临床模型。PHD 1抑制治疗的平行解决方案是韦尔登损伤，也有可能是人类的韦尔登损伤。以上韦尔登将介绍PHD抑制剂的潜力，以减少Leberschäden评价的氧化，以及选择性的遗传学方法，Leberspezifischen Targeting der PHD 1-Genfunktion in Mausmodell testen。治疗PHD 1-抑制剂的疗效取决于其临床表现，韦尔登。通过这些研究，我们发现，在肝脏研究和移植手术中，肝脏功能障碍的预防和预防是非常重要的。