Inhibierung der HIF Prolyl Hydroxalase 1 (PHD1) zur Prävention ischämischer, septischer und alkohol-induzierter Leberschäden

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Zelluläre Adaptations-Mechanismen bei Sauerstoffmangel werden durch Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (HIF) bestimmt. Unter normoxischen Bedingungen dagegen leiten drei kürzlich identifizierte HIF-Prolyl Hydroxylasen (PHD1, PHD2 und PHD3) die Inaktivierung von HIF ein. In Vorarbeiten haben wir die in vivo Bedeutung der PHD-Enzyme in PHD1-, PHD2- und PHD3-defizienten Mäusen erforscht. Wir stellten fest, dass Verlust von PHD1-, nicht aber von PHD2 oder PHD3 zu Adaptationen des mitochondrialen Energiestoffwechsels führt, welche die Skelettmuskulatur PHD1-defizienter (PHD1-/--) Mäuse gegen oxidativen Stress und ischämische Nekrose schützen. Zudem war das Lebergewebe von PHD1-/- Mäusen gegen Ischämie/Reperfusions-bedingten oxidativen Stress resistent. Wir werden nun das Potential der spezifischen PHD1-Inhibition zur Prävention oxidativer Leberschäden erforschen. Hierzu werden wir zunächst die molekularen und pathophysiologischen Mechanismen untersuchen, welche dem Schutz PHD1-defizienten Lebergewebes gegen oxidativen Stress zugrunde liegen. Die Relevanz der PHD1- Inhibierung bei chirurgisch relevanten Erkrankungen wird in prä-klinischen Modellen des Ischämie/Reperfusionsschadens, der alkoholischen Hepatitis und des septischen Leberschadens an transgenen Mäusen untersucht. Parallel sollen Methoden zur therapeutischen hepatischen PHD1-Inhibition erarbeitet werden, welche potentiell auch beim Menschen angewendet werden könnten. Hierzu werden wir sowohl die Potenz derzeit verfügbarer, pharmakologischer PHD-Inhibitoren zur Reduktion oxidativer Leberschäden evaluieren, als auch genetische Methoden zum selektiven, Leberspezifischen Targeting der PHD1-Genfunktion im Mausmodell testen. Erfolgreiche Strategien der therapeutischen PHD1-Inhibition sollen schließlich im Grosstiermodell auf ihre klinische Anwendbarkeit hin überprüft werden. Von diesen Untersuchungen erwarten wir richtungweisende Erkenntnisse zur Prophylaxe und Verminderung von Leberfunktionsstörungen in der Leberresektions- und -transplantationschirurgie sowie beim septischen Leberversagen.