Molekulare Mechanismen der infektiösen Aufnahme und des zellulären Transports von Hepatitis B-Viren und deren Bedeutung für den viralen Wirts- und Leber- tropismus

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Während die späten Schritte des hepadnaviralen Replikationszyklus inzwischen recht detailliert charakterisiert sind, besteht immer noch große Unklarheit über die infektiöse Aufnahme der Hepatitis B-Viren in ihre Wirtszellen, die Hepatozyten. Die frühen Schritte der Infektion beinhalten die Natur des Rezeptors, Bindung, Internalisierung und intrazellulären Transport der Viren. Der koordinierte Ablauf dieser Schritte im Zusammenspiel mit den weitgehend unbekannten zellulären Komponenten entscheidet nicht nur über das Zustandekommen einer produktiven Infektion, sondern bestimmt maßgeblich auch die Wirts- und Leberspezifität der Hepatitis B-Viren. Das Ziel des Vorhabens ist es, die initialen Schritte der hepadnaviralen Infektion am aviären DHBV-Modellsystem (duck hepatitis B virus) ultrastrukturell und biochemisch sowie zellbiologisch zu charakterisieren und mit der Infektion und Wirtsspezifität zu korrelieren. Durch genetische Analysen sollen die funktionellen Domänen der viralen Hüllproteine, insbesondere der preS-Region, und deren Beitrag zu dem wirtsspezifischen Infektionsprozess charakterisiert werden. Die aus diesen vorangehenden Studien gewonnenen Ergebnisse und Einsichten sollen in der zweiten Förderperiode den Weg zu gezielten Isolierung und Charakterisierung des Rezeptors bahnen. Fernziel des beantragten Vorhabens ist die Rekonstituierung eines Infektionssystems in Form einer infizierbaren Zelllinie bzw. eines Kleintiermodells. Außerdem erwarten wir, dass die selektive Interferenz mit der viralen Bindung, Internalisierung und dem intrazellulären Transport zur Entwicklung von neuen, effektiven Therapieansätzen führt.