肝胆膵悪性腫瘍の進行分子機構解析に基づいた新規治療法の開発と外科的臨床応用

基于肝胆胰恶性肿瘤进展分子机制分析开发新治疗方法及外科临床应用

• 批准号: 15J10224
• 负责人: 貝沼 雅彦
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J10224/
• 关键词: 肝癌; 低分子化合物; 肝胆膵外科; FXR; FAK; 浸潤転移; 肝細胞癌

「肝胆膵悪性腫瘍の進行分子機構解析に基づいた新規治療法の開発と外科的臨床応用」本研究の目的は小分子化合物を用いて解析することで、肝癌の悪性分子機構を解明するとともに、直接的に分子標的の治療ツールとなり得て、実現可能性の高い連続した研究法により患者予後を向上させることである。肝癌は門脈を介して肝内転移する特性をもつ。門脈血流中のシグナル分子が浸潤転移に寄与している可能性が考えられる。その分子メカニズムは分かっていない。そこで、肝癌細胞株を用いて、小分子化合物を用いて浸潤転移能の変化を解析した。具体的な標的は胆汁酸応答性受容体であるFXR(Farnesoid X Receptor)に注目した。胆汁酸代謝異常は肝癌発生と深く関与している。H28年度はFXRリガンドを用いて、癌浸潤転移の変化を解析した。まず、肝癌細胞株(HepG2)に、FXRリガンドを処理すると癌細胞の形態変化を解析した。FXRアゴニスト処理をすると、細胞骨格が変化し辺縁が不整となり接着斑が増加した。また、FXRアンタゴニスト処理すると、細胞骨格のアクチンファイバーが減少した。また、接着斑に局在する結合タンパク質であるFAKはFXRアゴニスト処理で増加した。以上より、FXRアゴニスト処理すると、細胞運動は行進し浸潤転移への方向を示した。次に、FAKのリン酸化がFXRアゴニストで行進した。FXRアゴニストはFAKのリン酸化を亢進し、細胞形態変化を誘導し浸潤転移方向へ促進する可能性が示唆された。ヒト肝癌における浸潤転移の病理学的解析と外科切除標本におけるFXRリガンド(胆汁酸)による変化を解析し、基礎から外科臨床への応用研究へと発展中である。今回は肝癌浸潤のシグナルの一部を解き明かし、意義があると考える。今後も研究を継続し、FXRシグナルの重要性を示しFXRが新たな分子標的となることを実証する。

"Courage Cui 悪 sex is swollen sores の molecular institutional analytical に base づ い た の open new rules therapy 発 と surgical clinical 応 use" は small molecule compounds を の purpose this study use い て parsing す る こ と で, liver の 悪 molecular institutions を interpret す る と と も に, direct に の molecular target therapy ツ ー ル と な り て, be likely の is い even 続 し た method に よ The patient gave を followed by させる させる とである とである. Liver cancer <s:1> portal vein を mediates て intrahepatic 転 migration する characteristics を を を. The possibility of が infiltration, 転 migration, に and <s:1> て and る る in the portal blood flow が examines えられる. The そ そ molecule メカニズム メカニズム is divided into な って な な. そ こ で, liver cell lines を with い て, small molecule compounds を い て infiltrating planning can move の variations change を parsing し た. The specific な target な bile acid 応 Receptor であるFXR(Farnesoid X Receptor)に attention た た. Abnormal bile acid metabolism is closely related to と deep く of liver cancer occurrence and <s:1> て る る る. For the year H28, the リガ FXRリガ ドを ドを was analyzed by リガ て and cancer invasion 転 transformation を to determine た. Youdaoplaceholder0, hepatoma cell line (HepG2)に, FXRリガ ドを treatment すると morphological changes of cancer cells を analysis た. FXRアゴニスト treatment をすると, cell and bone grid が transformation <s:1> 辺 が irregularization とな アゴニスト subsequent spots が increase た. ま た, FXR ア ン タ ゴ ニ ス ト 処 Richard す る と, cell skeleton の ア ク チ ン フ ァ イ バ ー が reduce し た. ま た, then spot に bureau in す る combining タ ン パ ク qualitative で あ る FAK (は FXR ア ゴ ニ ス ト 処 Richard で raised plus し た. The above よ よ, FXRアゴニスト treatment すると, cell motility アゴニスト progression, graft infiltration 転 transfer to へ direction を indicate graft た. The に, FAK リ, <s:1> acidification が, FXRアゴニストで proceed に た. FXR ア ゴ ニ ス ト は FAK (の リ ン acidification を hyperthyroidism し, cell morphology - induced し を infiltrating planning moving direction へ promote す が る possibility in stopping さ れ た. ヒ ト liver に お け る infiltrating planning move の pathology parsing と surgical resection specimen に お け る FXR リ ガ ン ド (bile) に よ る - analytical し を, basic か ら surgical clinical へ の 応 with research へ と で 発 exhibition あ る. This time, the を liver cancer infiltration <s:1> シグナ シグナ <s:1> will be explained in a を section, and the を significance will be examined in える. In the future, the research on を継続 を継続 and the importance of FXRシグナ and とを を indicates the practical evidence of the new たな molecular target of <s:1> FXRが and となる とを とを する.