肝胆膵悪性腫瘍の進行分子機構解析に基づいた新規治療法の開発と外科的臨床応用

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「肝胆膵悪性腫瘍の進行分子機構解析に基づいた新規治療法の開発と外科的臨床応用」本研究の目的は小分子化合物を用いて解析することで、肝癌の悪性分子機構を解明するとともに、直接的に分子標的の治療ツールとなり得て、実現可能性の高い連続した研究法により患者予後を向上させることである。肝癌は門脈を介して肝内転移する特性をもつ。門脈血流中のシグナル分子が浸潤転移に寄与している可能性が考えられる。その分子メカニズムは分かっていない。そこで、肝癌細胞株を用いて、小分子化合物を用いて浸潤転移能の変化を解析した。具体的な標的は胆汁酸応答性受容体であるFXR(Farnesoid X Receptor)に注目した。胆汁酸代謝異常は肝癌発生と深く関与している。H28年度はFXRリガンドを用いて、癌浸潤転移の変化を解析した。まず、肝癌細胞株(HepG2)に、FXRリガンドを処理すると癌細胞の形態変化を解析した。FXRアゴニスト処理をすると、細胞骨格が変化し辺縁が不整となり接着斑が増加した。また、FXRアンタゴニスト処理すると、細胞骨格のアクチンファイバーが減少した。また、接着斑に局在する結合タンパク質であるFAKはFXRアゴニスト処理で増加した。以上より、FXRアゴニスト処理すると、細胞運動は行進し浸潤転移への方向を示した。次に、FAKのリン酸化がFXRアゴニストで行進した。FXRアゴニストはFAKのリン酸化を亢進し、細胞形態変化を誘導し浸潤転移方向へ促進する可能性が示唆された。ヒト肝癌における浸潤転移の病理学的解析と外科切除標本におけるFXRリガンド(胆汁酸)による変化を解析し、基礎から外科臨床への応用研究へと発展中である。今回は肝癌浸潤のシグナルの一部を解き明かし、意義があると考える。今後も研究を継続し、FXRシグナルの重要性を示しFXRが新たな分子標的となることを実証する。