Molekulare Analyse der Funktion von Angiopoietin-2 für Endothelzelldifferenzierung und Angiogenese

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Das Angiopoietin/Tie System wurde als das zweite vaskulär-spezifische Liganden/Rezeptortyrosinkinasen-System identifiziert, das eine zentrale Rolle bei der Regulation von Endothelzelldifferenzierung und Gefäßausweitung einnimmt. Angiopoietin-1 (Ang-1) fungiert konstitutiv als parakrin wirkender Tie-2 Agonist. Es vermittelt die Phosphorylierung von Tie-2 und die nachfolgende Signaltransduktion. Im Gegensatz dazu wirkt Ang-2 als der dynamisch regulierte Gegenspieler von Ang-1, der Tie-2 bindet, ohne die nachfolgende Signaltransduktion zu induzieren. Wir haben Ang-2 als ein in endothelialen Weibel-Palade Körperchen gespeicherten, schnell verfügbaren autokrinen Regulator der Quieszenz von Endothelzellen identifiziert, der die Stabilität von Blutgefäßen kontrolliert. Damit reguliert Ang-2 als ein hierarchisch hochstehender zentraler Schalter die vaskuläre Homeostase und die Responsivität von Endothelzellen auf exogene Reize. Die Daten unseres Labors unterstützen ein Modell der konstitutiven Ang-1/Tie-2 Signaltransduktion und der gegenläufigen autokrin kontrollierten und dynamisch regulierten Ang-2 Funktion. Auf der Grundlage dieser Daten beabsichtigen wir in den weiteren Experimenten: 1.) Die Untersuchung der molekularen Mechanismen der Ang-2-vermittelten Ang-1/Tie-2 Inhibition, 2.) das Studium der zellulären Konseqzenzen der Ang-2-vermittelten Destabilisierung von Endothelzellen, 3.) die Analyse der molekularen Mechanismen des von uns identifizierten intrazellulären autokrinen Mechanismus der endothelialen Ang-2 Wirkung, 4.) die Untersuchung der Bedeutung von Ang-2 bei der Regulation von Tumorangiogenese und Tumorwachstum sowie die Untersuchung der Rolle von Ang-2 bei der Definition des therapeutischen Fensters anti-angiogener Tumortherapien, und 5.) die Analyse des Mechanismus des Fertilitätsphänotyps weiblicher Ang-2-defizienter Mäuse. Gesamthaft werden die beabsichtigten Experimente entscheidend zum besseren molekularen Verständnis dieses zentralen Regulatorsystems der vaskulären Homeostase beitragen.