難治性骨代謝疾患の疾患特異的ｉＰＳ細胞を利用した病態解明：低身長の治療標的の探索

使用疾病特异性 iPS 细胞阐明难治性代谢性骨病的病理学：寻找身材矮小的治疗靶点

• 批准号: 16J04675
• 负责人: 田村 麻由子
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J04675/
• 关键词: 難治性骨疾患; ビタミンD受容体; ビタミンD依存性くる病２型; Kenny-Caffey症候群２型; FAM111A; AMPK; 低身長; 小児内分泌疾患; Smith-Lemli-Opitz症候群

まず、ビタミンD依存性くる病2型（HVDRR）について、原因となるビタミンD受容体遺伝子の変異の型、タンパク質機能の変異の解析を進めた。その結果、変異点による表現型の違いに一定の規則性を見出すとともに、特異な変異型も明らかにした。この結果を論文にまとめ、論文に発表した。次にKenny-Caffey症候群2型(KCS2)について、その原因であるFAM111A遺伝子のタンパク質機能解析を進めた。FAM111A の野生型あるいは変異型を安定的に発現する軟骨前駆細胞株を用いた解析にて変異体は細胞増殖を低下させるとともに、軟骨への分化を強く抑制することが分かった。次にマウス胎児における骨端軟骨におけるFAM111A発現を解析したところ、前肥大層の軟骨細胞の核内にの強い発現が観察された。これらより、FAM111Aは特に軟骨細胞の肥大分化を抑制する機能を持つことが示唆された。これらは機能未知のFAM111A遺伝子に関して得られた全く新しい情報であり、並行して進めている遺伝子組換マウスやiPS細胞を用いた機能解析の重要な土台となる成果である。さらに、AMP-activated protein kinase (AMPK) に着目して、エネルギー代謝機構の解明とAMPK分子の薬理学的な制御について研究に取り組んだ。変異型AMPK導入細胞を用い、複数の薬剤について経路選択的にAMPK機能を活性化・抑制する性質を明らかにした。更に変異を導入した組み換えマウスの初代培養肝細胞を用いて、生体内でもその選択的な性質が成り立つことを示した。これらの成果は、AMPKとその周辺分子の作動機構に関する理解を深めただけでなく、組換細胞株および組換マウスを用いたアッセイがAMPK機能の制御機構を解明するために有用であることを実証し、AMPKの機能を選択的に制御しうる薬剤の候補を見出したという重要な成果である。

ま ず, ビ タ ミ ン D dependency く る disease type 2 (HVDRR) に つ い て, cause と な る ビ タ ミ ン D by let body heritage 伝 son の - different の type, タ ン パ ク mass function の - different analytical を の into め た. そ の results, - different points に よ る phenotype の violations い に certain の regularity を shows す と と も に, specific な - alien も Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0 results を papers にまとめ, papers に show た た. Time に Kenny - Caffey syndrome type 2 (KCS2) に つ い て, そ の reason で あ る FAM111A heritage 伝 son の タ ン パ ク qualitative analytical を function into め た. FAM111A の wild-type あ る い は - alien を stable に 発 す now former 駆 る cartilage cell lines を with い た parsing に て - variant は cells raised yield low を さ せ る と と も に, cartilage へ の strong differentiation を く inhibit す る こ と が points か っ た. Time に マ ウ ス tire where に お け る epiphyseal cartilage に お け る FAM111A 発 now を parsing し た と こ ろ, before the mast の chondrocytes の within the nuclear に の strong い 発 now が 観 examine さ れ た. The <s:1> れらよ に and FAM111A <s:1> specific に chondrocyte <s:1> hypertrophy differentiation を inhibitory する function を supports とが とが とが inciting された. こ れ ら は function unknown の FAM111A posthumous son 伝 に masato し て have ら れ た く all new し い intelligence で あ り, parallel し て in め て い る heritage 伝 subgroups in マ ウ ス や iPS cells を using い た function analytical の important な TuTai と な る results で あ る. さ ら に, AMP activated protein kinase (AMPK) に mesh し て, エ ネ ル ギ ー metabolic institutions の interpret と AMPK molecular の 薬 neo-confucianism of な suppression に つ い に て research group take り ん だ. - different AMPK import cell を い, plural の 薬 tonic に つ い て 経 road sentaku に AMPK function を activeness, inhibit す る nature を Ming ら か に し た. More に - different を import し み た group in え マ ウ ス の original culture hepatocytes を with い て, born in vivo で も そ の sentaku が な properties into り made つ こ と を shown し た. こ れ ら の results は, AMPK と そ の weeks 辺 molecular の actuation institutions に masato す る understand を deep め た だ け で な く, groups in cell lines お よ び group in マ ウ ス を with い た ア ッ セ イ が AMPK function の system royal institution を interpret す る た め に useful で あ る こ と を be し, AMPK の function を sentaku に system royal し う る 薬 tonic の alternate を shows し た Youdaoplaceholder0 と う important な achievements である.

项目成果

Nestle Institute of Health Science(Switzerland)

雀巢健康科学研究所（瑞士）

レセプトデータによる小児ビタミンD欠乏性くる病の有病率の推移

基于收据数据的儿童维生素 D 缺乏性佝偻病患病率趋势

• 发表时间: 2016
• 作者: 伊藤明子;冨尾淳;田村麻由子;磯島豪;小林廉毅;北中幸子
• 通讯作者: 北中幸子

家族性異常アルブミン性高サイロキシン血症（R218P）の1例

家族性白蛋白异常高甲状腺素血症（R218P）一例

• 发表时间: 2017
• 作者: 小田洋一郎;田村麻由子;石井淳子;西川由衣;水野雄太;堀江豪;佐々木元;本村あい;北中幸子
• 通讯作者: 北中幸子

低リン血性くる病患者におけるFGF23蛋白プロセシング抵抗性をきたす新規変異

导致低磷血症性佝偻病患者对 FGF23 蛋白加工产生抗性的新突变

• 发表时间: 2017
• 作者: 田中裕之;田村麻由子;高橋千恵;武藤未来;木下祐加;伊東伸明;岡明;北中幸子
• 通讯作者: 北中幸子

Kenny-Caffey症候群

肯尼-卡菲综合症