Resistenzmechanismen gegen Antibiotika mit der Zielstruktur Lipid II

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Die Zielstruktur des Antibiotikums Vancomycin ist die Peptidseitenkette des extrazellulären bakteriellen Zellwandbausteins Lipid II. Mersacidin und Nisin stellen neue Antibiotika dar, die ebenfalls an Lipid II, jedoch an der Zuckerkopfgruppe des Moleküls, angreifen. Das Ziel unserer Arbeiten ist die molekulare Charakterisierung von Mechanismen, die die Kreuzresistenz mancher Staphylokokken-Stämme gegen Antibiotika, die an Lipid II angreifen, vermitteln. Als Modellorganismen für diese Untersuchungen stehen gut charakterisierte intermediär Vancomycinresistente Staphylococcus aureus-Stämme, die eben diese Kreuzresistenz ausbilden, zur Verfügung. In dem Projekt soll primär die Rolle von abschirmenden Mechanismen, wie Biosynthese einer Kapsel, Überexpression von Zellwandbiosynthese-Enzymen und Membrantransportern bearbeitet werden. Auf regulativer Ebene soll das Zweikomponenten-Regulationssystem VicRK in die Untersuchungen miteinbezogen werden. Dieses System wird in den Stämmen überexprimiert und scheint in einem funktionellen Zusammenhang mit der Resistenz zu stehen. Außerdem soll durch eine Transposonmutagenese und Transkriptionsanalysen auch die Existenz von nicht antizipierten Mechanismen überprüft werden. In den Experimenten kommen sowohl Labormutanten als auch weitere klinische Isolate zum Einsatz, um zu einem vertieften molekularen Verständnis der möglichen Mechanismen zu gelangen und die Entwicklung von Strategien zur Prävention der Resistenzentstehung zu ermöglichen.