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ＮＲＦ２活性化を伴う悪性がんに対する新規治療薬の開発

开发与NRF2激活相关的恶性肿瘤新治疗剂

基本信息

批准号：
17J04895
负责人：
林真貴子
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がんの治療では、外科/化学/放射線療法が行われるが、これらの治療に耐性を持つ難治療性悪性化がんの治療法は確立されていない。肺腺がんをはじめ様々ながんの約15-30%に、タンパク質NRF2の活性化が認められ、このがんは解毒酵素や生体防御因子の活性化によって治療に抵抗性を示す悪性化がんである。本研究では、がんが腫瘍細胞および線維芽細胞、免疫細胞など正常細胞から構成される微小環境中に存在すること、正常細胞でのNRF2の機能が毒物/酸化ストレスに応答して起こる異物除去・生体防御反応であることに着目し、微小環境中の正常細胞のNRF2活性化による悪性化がん抑制効果を検証した。肺腺がんマウスの腫瘍細胞特異的あるいは全身性にNRF2を活性化し、比較から正常細胞におけるNRF2活性化の影響を検証したところ、活性化群では肺の腫瘍サイズが縮小し、病理学的に悪性の組織像が減少しており、正常細胞のNRF2活性化が悪性化がんの進展を抑制した。続いて、過去の報告から微小環境中特に免疫細胞ががん抑制機能を担うと仮説を立て、検証した。全身NRF2欠損マウスの骨髄を移植し血液細胞においてNRF2を欠失させたマウスの肺では、腫瘍サイズの増大と悪性化病理像の増加が観察され、免疫細胞を含む血液細胞でのNRF2活性化ががん抑制に貢献していた。以上の結果はアメリカがん学会誌 Cancer Researchにて学術論文として受理された。本研究は、これまで有効な治療法のなかったNRF2活性化悪性化がんを、微小環境のNRF2活性化によって抑制する全く新規の治療方針を提案するものである。NRF2活性化剤は臨床試験中の薬剤がある。さらにNRF2活性化がんは、肺がんだけでなく食道/膀胱がん等様々ながんで確認されていることから、本研究の結果より、今後NRF2活性化剤をがん種を超えた制がん剤として利用できる可能性を提案したい。

The treatment of this disease has been established through surgical/chemical/radiation therapy. About 15-30% of lung cancer cells are resistant to treatment by activating NRF2, detoxifying enzymes, and biological defense factors. This study demonstrated the presence of NRF2 in tumor cells and normal cells, and the function of NRF2 in normal cells, as well as the role of NRF2 in the elimination of foreign substances, biological defense, and the activation of NRF2 in normal cells. Lung cancer cell-specific changes in NRF2 activation were systemic, compared with the effects of NRF2 activation in normal cells, and the activated groups in lung cancer cells were reduced. Pathological changes in NRF2 activation in normal cells were inhibited. In the past, it has been reported that immune cells in micro-environments have special inhibitory functions. NRF2 deficiency in whole body, bone marrow transplantation, blood cell transplantation, NRF2 deficiency in lung transplantation, tumor tissue enlargement, increased pathological findings, immune cell transplantation, and NRF2 activation in blood cell transplantation contribute to the inhibition. The above results were accepted by Cancer Research Institute. This study proposes new treatment policies for NRF2 activation and inhibition in microenvironments. NRF2 active agent is used in clinical trials. The results of this study confirm the possibility of NRF2 activation in the lung, esophagus and bladder, and suggest the possibility of NRF2 activation in the future.