NRF2活性化モニタリングマウスを用いた内耳酸化ストレス障害の局在と病態の研究

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内耳蝸牛における酸化ストレス障害部位を、NRF2の活性化を介して検出することを目的に、Cre/loxPシステムを用いた遺伝子改変マウスであるNeh2-Cre:tdTomatoマウスを構築し、それを用いて解析を行った。同マウスは、酸化ストレスが発生した細胞において、tdTomatoの発現が誘導されるため、細胞レベルで酸化ストレス障害部位を同定することが可能なマウスである。これまでこのマウスに対して強大音曝露、シスプラチン腹腔内投与、加齢等の様々な酸化ストレス負荷を与え検討したが、特にシスプラチン投与により、内耳蝸牛におけるtdTomato発現細胞、すなわち、酸化ストレス障害を受けたと考えられる細胞を多く認めた。この結果から、シスプラチンによる内耳障害には酸化ストレスが大きく関与していると考えられた。更に、シスプラチン投与による蝸牛内のtdTomato発現細胞の分布を観察すると、血管条やラセン靱帯といった蝸牛側壁に、より多く発現している傾向を認めた。シスプラチンの全身投与では蝸牛の比較的血流が豊富な血管条や、ラセン靱帯に薬剤が到達しやすく、また残留性が高いことが過去にも報告されており、同部位で酸化ストレス障害が生じやすい一因である可能性が示唆された。加えて同マウスに対するシスプラチン投与において、他の全身臓器と比較し、腎臓においてtdTomato発現細胞が多い傾向がであった。以上の結果から、シスプラチンによる腎障害の発生機序には酸化ストレスが関与することが示唆され、また、同マウスが、シスプラチン投与による全身臓器の酸化ストレス障害を、比較的適切に反映するモデルであると考えられた。以上の研究成果をFree Radical Biology and Medicine誌に公表した。