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Development of polymeric micelles for photothermal/suicide gene therapy combined with immune checkpoint blockage

开发用于光热/自杀基因治疗并结合免疫检查点阻断的聚合物胶束

基本信息

批准号：
18F18368
负责人：
片岡一則
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kawasaki Institute of Industrial Promotion Innovation Center of NanoMedicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-11-09 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

遺伝子治療はがんに対する有望な治療戦略として期待されており、数多くの臨床試験が行われている。メッセンジャー（m）RNA医薬は、非分裂細胞を含めたあらゆる細胞に対して安全かつ効率的に導入できるため近年注目されている。一方で、免疫チェックポイント阻害抗体を用いたがん免疫療法は、様々ながんに対する強い有効性が実証されつつある。そこで本研究では、mRNA医薬を利用した免疫チェックポイント阻害抗体の産生に基づくがん免疫療法の構築を目的とする。本年度は、mRNAにコードする免疫チェックポイントのPD-1/PD-L1経路を標的とする抗PD-L1抗体の単鎖抗体(scFv)の構築とmRNAを内包する高分子ミセルの構築に取り組んだ。抗PD-L1抗体としては、がん疾患モデルでの実験を考慮し、承認薬アベルマブを選択した。得られたアベルマブ配列を有するscFvは、熱安定性に優れ、PD-L1分子に対して強い親和性を示すことが確認された。標的細胞で翻訳されたscFvは、細胞外へ分泌される必要があるうえ、そのin vitroおよびin vivoにおける挙動を評価できることが求められる。そこで、アベルマブの配列を持つscFvに対して、ヒトインターロイキン2由来の分泌シグナル配列と蛍光タンパク質のGFPあるいはFLAGタグを結合したscFvを設計した。また、mRNAを内包する高分子ミセルの構築については、化学構造の異なるポリカチオンを複数合成し、mRNAとの結合力を評価した。さらに、ポリカチオンに対して化学架橋を導入することによって、高分子ミセルの生体内における安定性が向上することを確認した。初年度のうちに、in vitroおよびin vivoの評価に進むなど、当初の予定を上回る進捗を得ている。

There are several clinical trials that are expected to be conducted in the future. The introduction of RNA into non-dividing cells has attracted much attention in recent years. One side, immunity, anti-harm antibody, anti-immune therapy, anti-immune therapy. This study aims to use mRNA for immunotherapy and to construct a base for the production of protective antibodies. This year, we selected the components for the construction of anti-PD-L1 antibody and anti-scFv antibody (scFv) and the construction of mRNA inclusion polymer protein as targets of PD-1/PD-L1 pathway. Anti-PD-L1 antibodies are considered for disease prevention and selection. The scFv has been confirmed to have high thermal stability and high affinity for PD-L1 molecules. The target cell is transformed into scFv, which is secreted outside the cell. It is necessary to evaluate the activity of scFv in vivo. The scFv is designed to be aligned with the GFP and the FLAG. The scFv is designed to be aligned with the GFP. The structure of the polymer chain, the difference in chemical structure, the complex synthesis of mRNA and the binding force of mRNA were evaluated. The stability of the polymer in vivo was confirmed. In the beginning of the year, in vitro, in vivo, in vivo.