全身投与型siRNA送達システム実現のための新規ポリカチオン開発

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申請者は、ブロック共重合体を基盤とするナノスケールの分子集合体をDDSへ展開する研究を中心に行っており、いくつかの制がん剤ナノミセルは臨床治験まで進み、世界をリードするレベルに到達している。しかしながら、遺伝子、核酸、タンパク質や水溶性の薬剤についての送達法に関しては、まだまだ技術的に未成熟であり、多分に開発の余地が残されている。そこで本研究では、幅広く、かつレベルの高いブロック共重合体合成技術・ナノ構造体製造技術を有するGe氏を中心として、これまで浮き彫りにされてきた高分子ミセル型ナノキャリアの弱点を克服する新規ドラッグキャリア開発に取り組む。具体的には生体適合性と生分解性を持ち、遺伝子ならびに核酸医薬を安定に内包、送達し、治療するナノキャリアの開発を行っている。H22年度までに基本となるポリアミノ酸をベースとする自己分解性のポリカチオンを基に、生理的条件で分解しうる機能性ポリカチオンと生体適合性中性高分子であるポリエチレングリコール(PEG)、さらにキャリアの会合力を高めるべくブロックカチオマー末端に疎水基を導入した高分子の合成に成功し、これらをベースとした高分子ミセル型ナノキャリアのキャラクタリゼーションを進め、基本指針を確立した。H23年度は種々PEG分子量の異なるブロックカチオマーを用意し、調製した高分子ミセル型ナノキャリアの機能評価をin vitroでの評価を進めるとともに、標的選択的送達を可能とする標的指向性分子(リガンド)を装着するため、ブロックカチオマーのアルファ末端へのリガンド導入法を検討し、その合成条件を確立した。一連のブロックカチオマーを用い、治療用遺伝子を組み込んだpDNAとの複合体におけるキャリアの会合力、生体内でのステルス性、細胞特異的取り込みといった観点で疎水基の効果、PEG鎖長の効果、リガンドの効果を検討し、最適な分子組成を絞り込んだ。これを受け、in vivoへ展開し、全身投与での治療実験を行った。その結果、これまでに得られた治療効果を上回る優れたナノキャリアであることを確認した。