Elucidation of the mechanism in the regulation of chondrocyte-specific Runx2 enhancer and development of the drug for osteoarthritis

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骨芽細胞分化後のRunx2の機能を解析するために、骨芽細胞分化後に発現する2.3 kb Col1a1プロモーターCre(Col1a1 Cre)の同じ系統マウスを用いたコンディショナルノックアウトマウスが２グループから報告された。１グループは、完全にRunx2の機能を欠損させたが、表現型はなく、もう一方では、Runx2のDNA結合能を保持し、機能が低下したRunx2タンパク質が形成され、骨量が減少した。これは、この異常なRunx2タンパク質が他のRunx分子を抑制したためと考えられる。したがって、Runx2の骨芽細胞分化後の機能は、未解明であった。我々は、独自にCol1a1 Creマウスを作製し、Runx2を骨芽細胞分化後に欠失させた。骨量は、海面骨、皮質骨ともに減少し、骨形成は低下した。主要骨基質タンパク質であるCol1a1, Col1a2, Spp1, Ibsp, Bgalap/Bglap2は減少し、Runx2がこれらの遺伝子発現に必要であることを明らかにした。すなわち、骨芽細胞の主要機能である骨基質タンパク質発現に、Runx2は主要な役割を果たしていた。骨細胞ネットワークは、骨量維持に重要な役割を果たしている。今回、骨の圧迫側と伸展側で、コラーゲン・骨小腔の配向、骨細管数、骨細管幅に差があることを明らかにした。骨の圧迫側では伸展側に比較し、コラーゲン・骨小腔は骨の長軸方向により規則正しく配置し、骨細管は密で細かった。これらは、メカニカルストレスの影響によると考えられた。さらに、骨小腔・骨細管構造の異常を持つ骨芽細胞特異的Sp7トランスジェニックマウスを解析し、骨細管の連結した骨細胞ネットワークは、非荷重時の反応を起こすに十分であるが、正常な骨細胞ネットワークが、非荷重時の圧迫・伸展側での異なるSost発現誘導および非荷重時の骨形成抑制からの回復に必要なことを明らかにした。