Elucidation of the mechanism in the regulation of chondrocyte-specific Runx2 enhancer and development of the drug for osteoarthritis

软骨细胞特异性Runx2增强子调节机制的阐明及骨关节炎药物的开发

• 批准号: 18H05283
• 负责人: 小守 壽文
• 金额: $ 123.8万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-06-11 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18H05283/
• 关键词: Runx2; 軟骨細胞; エンハンサー; 発現制御; 細胞・組織; 発生・分化; 歯学; 分化転換; 血管進入; アポトーシス; 骨芽細胞; FGF; Wnt; ヘッジホッグ; オステオカルシン; Antxr1; Hck

骨芽細胞分化後のRunx2の機能を解析するために、骨芽細胞分化後に発現する2.3 kb Col1a1プロモーターCre(Col1a1 Cre)の同じ系統マウスを用いたコンディショナルノックアウトマウスが２グループから報告された。１グループは、完全にRunx2の機能を欠損させたが、表現型はなく、もう一方では、Runx2のDNA結合能を保持し、機能が低下したRunx2タンパク質が形成され、骨量が減少した。これは、この異常なRunx2タンパク質が他のRunx分子を抑制したためと考えられる。したがって、Runx2の骨芽細胞分化後の機能は、未解明であった。我々は、独自にCol1a1 Creマウスを作製し、Runx2を骨芽細胞分化後に欠失させた。骨量は、海面骨、皮質骨ともに減少し、骨形成は低下した。主要骨基質タンパク質であるCol1a1, Col1a2, Spp1, Ibsp, Bgalap/Bglap2は減少し、Runx2がこれらの遺伝子発現に必要であることを明らかにした。すなわち、骨芽細胞の主要機能である骨基質タンパク質発現に、Runx2は主要な役割を果たしていた。骨細胞ネットワークは、骨量維持に重要な役割を果たしている。今回、骨の圧迫側と伸展側で、コラーゲン・骨小腔の配向、骨細管数、骨細管幅に差があることを明らかにした。骨の圧迫側では伸展側に比較し、コラーゲン・骨小腔は骨の長軸方向により規則正しく配置し、骨細管は密で細かった。これらは、メカニカルストレスの影響によると考えられた。さらに、骨小腔・骨細管構造の異常を持つ骨芽細胞特異的Sp7トランスジェニックマウスを解析し、骨細管の連結した骨細胞ネットワークは、非荷重時の反応を起こすに十分であるが、正常な骨細胞ネットワークが、非荷重時の圧迫・伸展側での異なるSost発現誘導および非荷重時の骨形成抑制からの回復に必要なことを明らかにした。

Function of bone bud differentiation after の Runx2 の を parsing す る た め に, bone after bud differentiation に 発 now す る 2.3 KB Col1a1 プ ロ モ ー タ ー Cre (Col1a1 Cre) の with じ system マ ウ ス を with い た コ ン デ ィ シ ョ ナ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス が 2 グ ル ー プ か ら report さ れ た. 1 グ ル ー プ は, completely に Runx2 を owe の function loss さ せ た が, phenotype は な く, も う side で は, Runx2 の DNA binding energy を keep し, low function が し た Runx2 タ ン パ ク qualitative が form さ れ, decrease bone mass が し た. <s:1> れ えられる, <s:1> <s:1> abnormality なRunx2タ パ パ <s:1> plasmid が his <s:1> Runx molecule を inhibition たためと えられる study えられる. Youdaoplaceholder0, Runx2, the function of the <s:1> after the differentiation of <s:1> bone bud cells たがって, unexplained であった. I 々, independently にCol1a1 Cre ウスを ウスを to make に, Runx2を bone bud cell differentiation に deficiency させた. Bone mass, sea surface bone, cortical bone と と に に decreased <s:1>, and bone formation <s:1> decreased た た. Main bone matrix タ ン パ ク qualitative で あ る Col1a1, Col1a2, Spp1, Ibsp, Bgalap/Bglap2 は reducing し, Runx2 が こ れ ら の heritage 伝 son 発 に now necessary で あ る こ と を Ming ら か に し た. す な わ ち の main function, bone bud cells で あ る bone matrix タ ン パ ク 発 に now, Runx2 main な は "を cut fruit た し て い た. Bone cells ネットワ ネットワ ネットワ <s:1> に に and bone mass maintenance に are important な and を effects た て て る る る る る. Today back to the bone, which is の 圧 forced side と stretch side で, コ ラ ー ゲ ン, bone cavity の match to the thin tube, the number of bone thin tube, the bone of poor に が あ る こ と を Ming ら か に し た. Bone の 圧 forced side で は stretch side に compare し, コ ラ ー ゲ ン, bone cavity は bone の に along the long axis よ り rules are し く configuration し, thin tube bone は で fine か っ た. Youdaoplaceholder2 れら and メカニカ メカニカ ストレス ストレス ストレス <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> れら affect によると examination えられた. さ ら に thin tube, small bone cavity bone structure abnormal の を hold つ bone bud cells specific Sp7 ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を parsing し, bone tubule の link し た bone cells ネ ッ ト ワ ー ク は, when the load の 応 を up こ す に very で あ る が bone cells, normal な ネ ッ ト ワ ー ク が, non load when の 圧 stretch force, lateral で の different な る Sost 発 now It is necessary to induce the inhibition of <s:1> bone formation when および is not under load, and to restore に な とを とを and ら に た た.

项目成果

Functions of Osteocalcin in Bone, Pancreas, Testis, and Muscle.

骨钙素在骨，胰腺，睾丸和肌肉中的功能。

• DOI: 10.3390/ijms21207513
• 发表时间: 2020-10-12
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6
• 作者: Komori T

Osteocalcin is required for bone quality but not for glucose metabolism, testosterone synthesis, or muscle mass.

骨钙素是骨骼质量所必需的，但不是葡萄糖代谢、睾酮合成或肌肉质量所必需的。

• 发表时间: 2021
• 作者: Katsutoshi Hirose;Takuya Ishimoto;Yu Usami;Sunao Sato;Kaori Oya;Takayoshi Nakano;Toshihisa Komori;Satoru Toyosawa;Komori Toshihisa
• 通讯作者: Komori Toshihisa

骨形成におけるゴルジ体キナーゼFam20Cの役割

高尔基体激酶 Fam20C 在骨形成中的作用

• 发表时间: 2018
• 作者: 泉田恵理;須澤徹夫;山口徹太郎;宮本洋一;上條竜太郎;槇 宏太郎;廣瀬勝俊，宇佐美悠，佐藤淳，大家香織，小守壽文，豊澤悟
• 通讯作者: 廣瀬勝俊，宇佐美悠，佐藤淳，大家香織，小守壽文，豊澤悟

象牙質形成におけるゴルジ体キナーゼFam20Cの役割。

高尔基体激酶 Fam20C 在牙本质形成中的作用。

• 发表时间: 2019
• 作者: 廣瀬勝俊;宇佐美悠;大家香織;小守壽文;豊澤悟
• 通讯作者: 豊澤悟

特別講演「Runx2による骨格形成制御機構」

特别讲座“Runx2的骨骼形成控制机制”

• 发表时间: 2019
• 作者: 重村憲徳;小守壽文
• 通讯作者: 小守壽文