転写因子Cbfalを中心とした骨格形成機構の解明

阐明以转录因子Cbfal为中心的骨架形成机制

• 批准号: 12137204
• 负责人: 小守 壽文
• 金额: $ 34.24万
• 依托单位: Nagasaki University (2004)Osaka University (2000-2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12137204/
• 关键词: Cbfa1; Runx2; Runx3; 軟骨細胞; Ihh; ランクスファミリー; 骨格形成; 転写因子; 破骨細胞分化; RANKL; OPG; 脂肪細胞分化; IL-11; 骨芽細胞; 骨; 軟骨; トランスジェニックマウス; ノックアウトマウス; 血管進入; 間葉系細胞; 骨形成

大部分の骨は、内軟骨生骨化によって形成される。すなわち、軟骨細胞は成熟後、骨に置換される。転写因子Cbfa1/Runx2のノックアウトマウスは、軟骨で骨格は形成されるが、骨形成を全く見ない。これは、骨芽細胞の分化が起こらないことから生じるが、その軟骨細胞の成熟も阻害されている。実際、Runx2およびドミナントネガティブ型Runx2の軟骨細胞特異的トランスジェニックマウスでは、軟骨細胞の分化促進および抑制がそれぞれ見られた。したがって、Runx2は、軟骨細胞の成熟にも重要な因子である。しかし、Runx2のノックアウトマウスの一部の骨格では軟骨細胞の成熟が見られ、Runx2以外の因子も軟骨細胞の成熟に関与していると考えられる。そこで、同じランクスファミリーに属し、軟骨細胞に発現しているCbfa3/Runx3のヘテロ変異マウスとRunx2ヘテロ変異マウスを交配し、最終的にRunx2とRunx3のダブルノックアウトマウスを作製した。このダブルノックアウトマウスでは、全身の骨格で、軟骨細胞の成熟が完全に抑制されていた。したがって、Runx2とRunx3が、軟骨細胞の成熟に必須な因子であることが明らかとなった。さらにRunx2とRunx3の遺伝子量の減少に比例して、四肢の著明な短縮が認められた。そして、軟骨細胞の増殖に重要なインディアンヘッジホグ(Ihh)の発現が消失していた。Runx2ノックアウトマウスでは、軟骨細胞の増殖が低下しており、Runx2は、Ihhのプローモーターに直接結合し、その転写を促進していた。一方、Runx3は間接的にIhhの発現を誘導していると考えられた。したがって、Runx2とRunx3は、Ihhの発現調節を介して、軟骨細胞の増殖も調節していることが明らかとなった。

Most of the bones and endocartilages are ossified. After the chondrocytes mature, bone replacement occurs. Cbfa1/Runx2 is a gene that can be used to detect cartilage and bone formation. The differentiation of bone bud cells begins, and the maturation of cartilage cells is inhibited. In fact, Runx 2 is a chondrocyte-specific enzyme that promotes and inhibits chondrocyte differentiation. Runx2 is an important factor in chondrocyte maturation. Some of the bone cells are related to the maturation of chondrocytes. Factors other than Runx2 are related to the maturation of chondrocytes. Cbfa3/Runx 3 is the first time that the cartilage cells have been detected. Runx 2 is the first time that the cartilage cells have been detected. The whole body of bone and cartilage cells are completely inhibited. Runx2 and Runx3 are essential factors for chondrocyte maturation. In addition, Runx2 and Runx3 have reduced the amount of particles, and the limbs have been shortened. The growth of chondrocytes is important for the development of chondrocytes. Runx2 is a direct combination of chondrocytes and chondrocytes. A party, Runx3, indirect Ihh, development. Runx2, Runx3, Ihh production regulation, Chondrocyte proliferation regulation

项目成果

Runx2 and Runx3 are essential for chondrocyte maturation, and Runx2 regulates limb growth through induction of Indian hedgehog

• DOI: 10.1101/gad.1174704
• 发表时间: 2004-04-15
• 期刊: GENES & DEVELOPMENT
• 影响因子: 10.5
• 作者: Yoshida, CA;Yamamoto, H;Komori, T
• 通讯作者: Komori, T

Msx2 regulates osteoblast differentiation in Cbfa1/Runx2-independent fashion and inhibits adipocyte differentiation by suppressing PPARg and C/EBP family.

Msx2 以不依赖于 Cbfa1/Runx2 的方式调节成骨细胞分化，并通过抑制 PPARg 和 C/EBP 家族来抑制脂肪细胞分化。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J Biol.Chem. 279
• 作者: F.Ichida

H.Enomoto: "Induction of osteoclast differentiation by Runx2 through RANKL and OPG regulation and partial rescue of osteoclastogenesis in Runx2-/- mice by RANKL transgene"J.Biol.Chem.. 278. 23971-23977 (2004)

H.Enomoto：“Runx2 通过 RANKL 和 OPG 调节诱导破骨细胞分化，并通过 RANKL 转基因部分挽救 Runx2-/- 小鼠中的破骨细胞生成”J.Biol.Chem.. 278. 23971-23977 (2004)

T.Shimoaka: "Impairment of bone healing by insulin receptor substrate-1 deficiency"J.Biol.Chem.. (in press).

T.Shimoaka：“胰岛素受体底物 1 缺乏导致骨愈合受损”J.Biol.Chem..（出版中）。

S.Toyosawa: "mRNA expression and protein localization of dentin matrix protein 1 during dental root formation"Bone. 34. 124-133 (2004)

S.Toyosawa：“牙根形成过程中牙本质基质蛋白 1 的 mRNA 表达和蛋白定位”Bone。