Elucidation of the molecular mechanism of transdifferentiation of chondrocytes into osteoblasts and the origin of bone marrow osteoblasts

阐明软骨细胞转分化为成骨细胞的分子机制及骨髓成骨细胞的起源

• 批准号: 20F20407
• 负责人: 小守 壽文
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-11-13 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20F20407/
• 关键词: 分化転換; Runx2; 肥大軟骨細胞; 血管進入; アポトーシス; 骨芽細胞

軟骨細胞は、四肢骨や脊椎骨の原形を形成する。軟骨細胞は、増殖する静止軟骨細胞層と増殖軟骨細胞層、細胞質が肥大化した肥大軟骨細胞層、そしてさらに分化した終末期肥大軟骨細胞層からなる成長板を形成する。これにより、骨の成長が起こるとともに、終末期肥大軟骨細胞層に血管が侵入、終末期肥大軟骨細胞はアポトーシスによって死滅、侵入した骨芽細胞前駆細胞が骨芽細胞に分化し、骨基質を形成、軟骨が骨に置換されていく。最近、少なくとも一部の終末期肥大軟骨細胞が骨芽細胞あるいは骨髄間質細胞に分化転換することが明らとなった。我々は、この分化転換に、骨芽細胞分化に必須な転写因子Runx2が必要であるか検討した。Col10a1 Creマウスを用い、肥大軟骨細胞特異的にRunx2を欠失させたマウスを作製した。このマウスでは、肥大軟骨細胞に由来する細胞で、Runx2を欠損している。さらに青色の蛍光タンパク質を発現するレポーターマウスと交配し、肥大軟骨細胞由来の細胞は青色の蛍光タンパク質を発現するようにした。さらに、骨芽細胞に特異的に赤色タンパク質を発現するレポーターマウスとも交配した。これによって、肥大軟骨細胞由来の細胞は青色、骨芽細胞は赤色、肥大軟骨細胞から分化転換した骨芽細胞は白色（青と赤が合わさると白色）を呈するマウスを作製した。Runx2を欠損させていないマウスでは、胎生16.5日の成長板直下で、白色の骨芽細胞集団が認められたが、Runx2欠損マウスでは認められなかった。すなわち、このマウスでは、終末期肥大軟骨細胞から骨芽細胞への分化転換が起こらなかった。しかし、出生時には、軟骨周囲から侵入した骨芽細胞前駆細胞が骨芽細胞に分化し、分化転換の欠損を補い、６週齢では正常の骨量を示した。従って、Runx2が分化転換に必須であり、分化転換は出生後早い時期までの骨形成に重要であることが明らかとなった。

Chondrocytes を, limb bones や, and the original shape of vertebrae を form する. Chondrocytes は, raised colonization す る static cartilage chondrocytes と raised colonization layers, cytoplasm flow が fat し た hypertrophy cartilage cell layer, そ し て さ ら に differentiation し た end-stage hypertrophy cartilage cell layer か ら な を る growth plate forming す る. こ れ に よ り, bone grow の が こ る と と も に, end-stage hypertrophy of cartilage cell layer に hypertrophy of vascular が intrusion, end-stage chondrocytes は ア ポ ト ー シ ス に よ っ て die out of, or intrusion into, a し た bone bud cells before 駆 が bone し に bud cells differentiation and bone matrix を が に bone formation, cartilage replacement さ れ て い く. Recently, less な く と も a の end-stage hypertrophy が bud bone cartilage cells あ る い は planning に differentiation of bone marrow stromal cells in す る こ と が Ming ら と な っ た. I 々 は, こ の differentiated planning in に, bone bud differentiation に must な planning write factor Runx2 が necessary で あ る か beg し 検 た. Col10a1 Cre ウスを ウスを was prepared with た and the specific にRunx2を deficient させた ウスを ウスを ウスを of mast chondrocytes. <s:1> ウスで ウスで, mast chondrocytes に are derived from する cells で, Runx2を are underdamaged て て る る. さ ら に cyan の 蛍 light タ ン パ ク qualitative を 発 now す る レ ポ ー タ ー マ ウ ス と し mating, hypertrophy of cartilage cells origin の は cyan の 蛍 light タ ン パ ク qualitative を 発 now す る よ う に し た. さ ら に bud cells, bone に specific に red タ ン パ ク qualitative を 発 now す る レ ポ ー タ ー マ ウ ス と も mating し た. こ れ に よ っ て, hypertrophy of cartilage cells origin の は cyan, bone は red bud cells, mast chondrocytes か ら differentiated planning in し た bone は white bud cells (green と red が わ さ る と white) を show す る マ ウ ス を cropping し た. Runx2 を owe loss さ せ て い な い マ ウ ス で は の growth plate, viviparous 16.5 days straight down で, white bud の bone cells sets 団 が recognize め ら れ た が, Runx2 owe damage マ ウ ス で は recognize め ら れ な か っ た. Youdaoplaceholder0, <s:1> すなわち ウスで ウスで ウスで, end-stage mast chondrocytes ら ら bone bud cells へ <s:1> differentiation 転 replacement が らな らな った った. し か し, birth に は weeks, cartilage 囲 か ら intrusion し た bone bud cells before 駆 が bone differentiation of bud cells に し, planning in を fill い の owe damage, 6 weeks 齢 で は の normal bone mass を shown し た. 従 っ て, Runx2 が differentiated planning in に must で あ り, differentiated planning in は was born earlier period い ま で の bone formation に important で あ る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

Nupr1 deficiency downregulates HtrA1, enhances SMAD1 signaling, and suppresses age‐related bone loss in male mice

• DOI: 10.1002/jcp.30949
• 发表时间: 2023-01
• 期刊: Journal of Cellular Physiology
• 影响因子: 5.6
• 作者: Masatoshi Murayama;Hirohito Hirata;M. Shiraki;J. Iovanna;T. Yamaza;T. Kukita;T. Komori;T. Moriishi;Masaya Ueno;T. Morimoto;M. Mawatari;A. Kukita

骨芽細胞前駆細胞の増殖と骨芽細胞分化機構

成骨细胞前体细胞增殖及成骨细胞分化机制

Lack of reproducibility in osteocalcin-deficient mice.

骨钙素缺乏小鼠中缺乏可重复性。

• 发表时间: 2020
• 期刊: PLoS Genet
• 影响因子: 4.5
• 作者: Takeshi Moriishi;Toshihisa Komori
• 通讯作者: Toshihisa Komori

Runx2 is essential for the transdifferentiation of chondrocytes into osteoblasts.

• DOI: 10.1371/journal.pgen.1009169
• 发表时间: 2020-11
• 期刊: PLoS genetics
• 影响因子: 4.5
• 作者: Qin X;Jiang Q;Nagano K;Moriishi T;Miyazaki T;Komori H;Ito K;Mark KV;Sakane C;Kaneko H;Komori T
• 通讯作者: Komori T

Functions of Osteocalcin in Bone, Pancreas, Testis, and Muscle.

骨钙素在骨，胰腺，睾丸和肌肉中的功能。

• DOI: 10.3390/ijms21207513
• 发表时间: 2020-10-12
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6
• 作者: Komori T