ウイルスキナーゼから紐解くリン酸化の新たな基質特異性制御システム

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細胞機能の90%以上を制御するプロテインキナーゼ(PK)は、基質の標的アミノ酸をリン酸化修飾する。一般的に、セリン・スレオニンPKのみが２種類のアミノ酸をリン酸化する。標的アミノ酸の選択性(Ser/Thr選択性)に関して、セリン・スレオニンPKは、セリンをリン酸化しやすいセリン選択型PK、スレオニンをリン酸化しやすいスレオニン選択型PK、セリンとスレオニンのリン酸化効率が同程度の非選択型PKに分類されること、本分類はPKの活性中心近傍のアミノ酸側鎖によって、主に規定されることが報告されている。申請者らは、単純ヘルペスウイルス(HSV)がコードするPKは、特定部位のリン酸化により、Ser/Thr選択性が変化することを見出しており、昨年度、本リン酸化を阻害および恒常的模倣した遺伝子組換えウイルス(HSV PK mutants)の培養細胞系における性状解析を実施した。今年度は、以下の(i)から(iii)を解明した。(i) HSV PK mutantsを脳内接種したマウスの生存率と脳内におけるウイルス増殖を解析し、HSV PK Ser/Thr選択性のHSV神経病原性への影響を解明した。(ii) HSV PK mutantsを角膜接種したマウスの末梢組織における病態発現、各標的組織におけるウイルス増殖とマウスの生存率を解析し、マウスの末梢組織における病態発現と神経侵襲能に対するHSV PK Ser/Thr選択性の影響を解明した。(iii) HSV PK mutantsを角膜接種した6週後のマウスの三叉神経節に潜伏感染しているHSVゲノム・コピー数を解析し、HSV PK Ser/Thr選択性の潜伏感染効率への影響を解明した。一連の解析により、HSV PK Ser/Thr選択性のHSV生活環における生物学的意義が、広く解明されたと考えられる。