メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する薬剤耐性改変剤の探索と作用機序研究

点击翻译按钮获取中文摘要

薬剤耐性菌の蔓延は世界的な問題であり、新たな抗菌薬開発への積極的な取り組みが求められている。本研究では、院内感染の主要な原因であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の薬剤耐性を破綻させる化合物＝薬剤耐性改変剤のスクリーニングと作用機序の解明を行う。これまでに研究代表者らは、特定の遺伝子を欠損させることによりMRSAの薬剤耐性が破綻し、β-ラクタム薬感受性となることを明かにしている。このことから、薬剤耐性を破綻に導く化合物を取得し、β-ラクタム薬と併用することにより、MRSA感染制御が可能になるのではないかと着想した。本研究は、既存の抗菌薬の有効活用や持続可能な抗菌薬開発の実現に向けた新たな研究基盤の形成を指向するものであり、MRSA薬剤耐性機構の包括的理解と薬剤耐性菌の蔓延阻止につながる成果が期待される。今年度は、スクリーニングにより取得した薬剤耐性改変剤の作用機序を明らかにするために、薬剤耐性改変剤の標的分子に突然変異が生じた耐性変異株の取得を試みた。MIC未満の濃度のオキサシリンと薬剤耐性改変剤を含む選択圧下において長期間培養を行い、オキサシリン／薬剤耐性改変剤への感受性が低下した耐性変異株を取得した。その後、得られた耐性変異株の全ゲノムシーケンスを行い、変異部位を同定したところ、タンパク質Xをコードする遺伝子にアミノ酸置換をもたらす変異が確認され、薬剤耐性改変剤の標的がタンパク質Xである可能性が強く示唆された。