Solid-phase synthesis of novel polyamine-type oligomers with side-chain structures and their selective binding to target nucleic acids

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現在用いられている低分子医薬の大半は、タンパク質を標的としており、核酸は医薬品開発のターゲットとして十分に活用されていない。本研究の目的は、①複数の側鎖構造をもつ新規ポリアミン型オリゴマーの固相合成法を確立し、②標的DNA/RNAと選択的かつ強く結合できる低分子を創製することである。ポリアミンはアミノ基を複数もつ脂肪族炭化水素の総称である。代表的なポリアミンとして、プトレッシン、スペルミジン、スペルミンの3種が知られており、これらのポリアミンは細胞内に高濃度で存在し、細胞増殖に必須であるが、側鎖構造をもたない。これまでの研究から筆者は、ポリアミンに側鎖構造を導入することで、目的とする機能を付与できるのではないかと着想した。2022年度は、独自に開発したポリアミン固相合成法を発展させ、標的分子を効率的に合成できる方法の開発を進めた。開発する方法は、固相合成したオリゴアミドのアミド基を、固相上で還元する方法である。精製は、HPLCを用いて行う。今年度は、目的とする機能をもつと期待される「第三級アミノ基をもち、分岐構造を有するポリアミン」の効率的合成法を中心に検討した。筆者らは、「第三級アミノ基をもち、分岐構造を有するポリアミン」の固相合成に成功しているが、第三級アミノ基を含むモノマーを合成した上で、固相合成に供していた。そのため、多くのモノマーを事前に合成・準備しておく必要があり、多様なポリアミンの合成には適さなかった。今年度は、固相上で第三級アミンを構築する方法を検討した。市販の試薬のみを用いて固相合成することが可能となり、効率的に多様なポリアミン誘導体を合成できると期待される。その結果、分岐構造を効率的に構築できる反応条件を見出した。今後、更なる効率化をめざし、自動固相合成機を用いた自動合成が可能か検討していく予定である。