エルゴチオネインによるアミロイドβ誘発神経毒性保護効果の分子機構解明

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天然物由来の水溶性アミノ酸エルゴチオネイン（ERGO）は、強力な抗酸化作用を有しており、アルツハイマー病の発症に関与するアミロイドβ（Aβ）が誘発する神経細胞障害に対して保護効果を示す。研究代表者は、これまでにERGOが抗酸化作用以外のメカニズム、神経栄養因子の誘導やmTORシグナルの活性化を介して神経分化や神経成熟を促進することを明らかとした。神経栄養因子やmTORシグナルの活性化は神経細胞に保護的に働くことから、ERGOは抗酸化作用以外のメカニズムでも神経保護効果を発揮する可能性がある。ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞を10% FBSおよびレチノイン酸入りのDMEM/Ham’s F-12培地で培養後、1% FBS入りの同培地で培養した。本条件で培養したSH-SY5Y細胞では、コリン作動性神経マーカーChATのmRNA発現が増加した。コリン作動性神経に分化させたSH-SY5Y細胞にAβを曝露することにより、濃度依存的な細胞毒性が検出され、その細胞毒性はERGOにより濃度依存的に抑制された。オートファジーは細胞内の不要タンパクを除去するシステムであり、過剰にリン酸化されたタウタンパク質（Tau）の除去に働くと考えられる。一方、mTORを活性化するERGOはオートファジーを抑制する可能性があり、ERGO がTauのリン酸化にどのような影響を及ぼすのか興味深い。そこで、AβによるTauのリン酸化に対するERGOの効果についてウェスタンブロット法により検討を加えた。対照群と比較してAβ曝露群では有意にリン酸化Tauの発現量が増大し、その発現量増大はERGOにより濃度依存的に抑制された。したがって、ERGOはAβによるリン酸化Tauの発現量増大を抑制し、細胞毒性を軽減する可能性が示された。今後はERGOによるAβ細胞毒性の保護効果に神経栄養因子やmTORシグナル、オートファジーが関与するのかについて検討を加える。