エルゴチオネインによるアミロイドβ誘発神経毒性保護効果の分子機構解明

阐明麦角硫因对β淀粉样蛋白诱导的神经毒性的保护作用的分子机制

• 批准号: 22K06650
• 负责人: 中道 範隆
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Takasaki University of Health and Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06650/
• 关键词: 脳・神経; アルツハイマー病; アミロイドβ; エルゴチオネイン; mTOR; オートファジー; 脳神経疾患; 神経科学; 薬理学; 抗酸化物質

天然物由来の水溶性アミノ酸エルゴチオネイン（ERGO）は、強力な抗酸化作用を有しており、アルツハイマー病の発症に関与するアミロイドβ（Aβ）が誘発する神経細胞障害に対して保護効果を示す。研究代表者は、これまでにERGOが抗酸化作用以外のメカニズム、神経栄養因子の誘導やmTORシグナルの活性化を介して神経分化や神経成熟を促進することを明らかとした。神経栄養因子やmTORシグナルの活性化は神経細胞に保護的に働くことから、ERGOは抗酸化作用以外のメカニズムでも神経保護効果を発揮する可能性がある。ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞を10% FBSおよびレチノイン酸入りのDMEM/Ham’s F-12培地で培養後、1% FBS入りの同培地で培養した。本条件で培養したSH-SY5Y細胞では、コリン作動性神経マーカーChATのmRNA発現が増加した。コリン作動性神経に分化させたSH-SY5Y細胞にAβを曝露することにより、濃度依存的な細胞毒性が検出され、その細胞毒性はERGOにより濃度依存的に抑制された。オートファジーは細胞内の不要タンパクを除去するシステムであり、過剰にリン酸化されたタウタンパク質（Tau）の除去に働くと考えられる。一方、mTORを活性化するERGOはオートファジーを抑制する可能性があり、ERGO がTauのリン酸化にどのような影響を及ぼすのか興味深い。そこで、AβによるTauのリン酸化に対するERGOの効果についてウェスタンブロット法により検討を加えた。対照群と比較してAβ曝露群では有意にリン酸化Tauの発現量が増大し、その発現量増大はERGOにより濃度依存的に抑制された。したがって、ERGOはAβによるリン酸化Tauの発現量増大を抑制し、細胞毒性を軽減する可能性が示された。今後はERGOによるAβ細胞毒性の保護効果に神経栄養因子やmTORシグナル、オートファジーが関与するのかについて検討を加える。

天然衍生的水溶性氨基酸埃戈替宁（ERGO）具有有效的抗氧化作用，并且是针对由淀粉样蛋白β（Aβ）诱导的神经元损伤的保护作用，该损伤与阿尔茨海默氏病的发展有关。该研究人员先前曾表明，ERGO通过抗氧化作用，诱导神经营养因子和MTOR信号的激活来促进神经分化和神经成熟。由于神经营养因子和MTOR信号的激活对神经元有保护作用，因此ERGO还可能在抗氧化特性以外的其他机制中发挥神经保护作用。在含有10％FBS和视黄酸的DMEM/HAM的F-12培养基中培养人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞，然后在含有1％FBS的同一培养基中孵育。在这种情况下培养的SH-SY5Y细胞中，增加了胆碱能神经元标记聊天的mRNA表达。将Aβ暴露于分化为胆碱能神经中的SH-SY5Y细胞，检测到浓度依赖性细胞毒性，并通过ERGO以浓度依赖性方式抑制细胞毒性。自噬是一种去除细胞内不必要的蛋白质的系统，被认为可以去除过量的磷酸化tau蛋白（TAU）。另一方面，激活MTOR的Ergo可能会抑制自噬，并且有趣的是，Ergo如何影响Tau磷酸化。因此，通过蛋白质印迹研究了ERGO对Aβ磷酸化的影响。与对照组相比，Aβ暴露组的磷酸化TAU的表达水平显着增加，并且通过ERGO以浓度依赖性方式抑制表达水平的增加。因此，已经表明，ERGO抑制了通过Aβ磷酸化TAU表达的增加并降低细胞毒性。将来，我们将研究神经营养因子，MTOR信号和自噬是否参与ERGO对Aβ细胞毒性的保护作用。

项目成果

Ergothioneine and central nervous system diseases

• DOI: 10.1007/s11064-022-03665-2
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: Neurochemical Research
• 影响因子: 4.4
• 作者: N. Nakamichi;Sota Tsuzuku;Fumiya Shibagaki

SH-SY5Y細胞におけるAβ誘発タウの過リン酸化に対するエルゴチオネインの抑制効果

麦角硫因对 Aβ 诱导的 SH-SY5Y 细胞 tau 过度磷酸化的抑制作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 柴垣 郁弥;小菅 葉利;板花 将輝;加藤 優希;松本 聡;中道 範隆
• 通讯作者: 中道 範隆