新規メンケス病治療薬創製を目指した銅錯体の体内動態および薬効の検討

检查铜配合物的药代动力学和功效，旨在创造新的门克斯病治疗药物

• 批准号: 22K06778
• 负责人: 工藤 敏之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Musashino University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06778/
• 关键词: メンケス病; 銅錯体; 銅依存性酵素; 銅

メンケス病は、銅輸送タンパク質ATP7Aの遺伝子異常により銅の吸収および組織移行が低下するため、中枢神経障害など銅欠乏に由来する重篤な症状を呈し、多くが幼児期に死亡する希少疾患である。本研究では、メンケス病に対して有効な化合物を新規に合成し、その効果を評価した後、製剤的な工夫により使用しやすい治療薬とすることを目的としている。今年度は、新規に合成した銅錯体の有効性を評価する目的で、銅錯体をメンケス病モデル動物であるマクラマウスに投与し、銅依存性酵素であるドパミン-β-ヒドロキシラーゼ (DBH) の脳内における活性を評価した。マクラマウスと対照動物であるC3H/HeNCrlマウス (いずれも雄性) に新規銅錯体あるいは溶媒を1日1回3日間反復静脈内投与し、最終投与1時間後に大脳皮質を採取した。大脳皮質左半分に精製水を加えてホモジナイズし、アセトニトリルにより除タンパク処理後、DBHの基質ドパミンと代謝物ノルエピネフリンをLC-MS/MSにより定量した。脳内のドパミン濃度は、いずれのマウスにおいても同程度であった。ノルエピネフリン濃度およびノルエピネフリン/ドパミン濃度比は、対照マウスの溶媒投与群と比較してマクラマウスの溶媒投与群では有意に低く、マクラマウスの溶媒投与群と錯体投与群では同程度であった。以上より、本銅錯体の投与によりマクラマウスのDBH活性に改善は認められないことが示唆された。今後もさらに新たに銅錯体を合成し、効果および体内動態の評価を行う予定である。

The cause of severe symptoms, abnormal copper transport, low copper uptake and tissue migration, central nervous system impairment, copper deficiency, and early childhood mortality are rare diseases. This study aims to evaluate the efficacy of new compounds in the treatment of diseases. For the purpose of evaluating the effectiveness of copper complex synthesis in this year's regulation, the activity of copper complex synthesis in animals and copper-dependent enzymes was evaluated. C3H/HeNCrl/C3H/HeNCrl Refined water was added to the left half of the cortex of the cortex, and after treatment with ATTENUITRIL, DBH matrix and metabolite NALE were quantified by LC-MS/MS. The concentration in the sample is equal to that in the sample. The concentration ratio of the solvent to the group is higher than the concentration ratio of the solvent to the group. The above is a good example of how to improve DBH activity. In the future, new technologies will be introduced, and the results will be evaluated in vivo.

项目成果

メンケス病モデル動物の脳組織における銅依存性酵素活性に及ぼす新規銅錯体の影響

新型铜配合物对门克斯病模型动物脑组织铜依赖性酶活性的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 竹下日南乃;平野茉優;鈴木詩菜;丸目彩華;児玉浩子;高橋秀依;深水啓朗;山岸喜彰;工藤敏之;伊藤清美
• 通讯作者: 伊藤清美

メンケス病モデル動物の脳組織における銅依存性酵素活性の評価

门克斯病模型动物脑组织铜依赖性酶活性评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 平野茉優;竹下日南乃;鈴木詩菜;丸目彩華;児玉浩子;高橋秀依;深水啓朗;山岸喜彰;工藤敏之;伊藤清美
• 通讯作者: 伊藤清美