精密がん患者モデルを用いた膵癌新規がん免疫療法の開発

本研究の目的は、がんゲノム変異に最適化した膵癌の新規がん免疫療法を開発することである。申請者は、自由度の高いがんゲノム変異の設計と、担がん個体の局所免疫応答の解析が可能な『精密がん患者モデル』を開発した。本研究では、このモデルを用いて、がんゲノム変異に特異的ながん免疫療法の標的シグナル経路を同定する。更に、がんゲノム変異に最適化した、治療効果の高い膵癌新規がん免疫療法の開発を目指す。研究は、①腫瘍浸潤免疫細胞の詳細な解析、②がん免疫療法の標的として適切なシグナル経路の同定、③当該シグナル経路を標的とした治療の効果検証という流れで計画している。令和4年度は、膵癌の中で最も多いがんゲノム変異であるKRAS変異＋TP53変異（K53膵癌）と、TP53野生型膵癌の中で最も頻度が高いKRAS変異＋SMAD4変異（KS4膵癌）を用いて解析を進めた。まず、腫瘍細胞の増殖能という観点では、in vitroでもin vivoでも、K53膵癌がKS4膵癌を大きく上回っていた。次に、K53膵癌とKS4膵癌における腫瘍局所免疫応答の相違点や特徴を明らかにするため、まずそれぞれの膵癌の腫瘍局所で優位に作用している免疫エフェクター細胞を解析した。細胞障害性T細胞、マクロファージ、Natural killer 細胞に分けて解析を行ったが、数に関しては大きな違いを認めなかった。続いて、それぞれの膵癌の腫瘍局所で優位に作用している免疫調節細胞を解析した。既知のサブセットをできる限り包括的に解析した結果、骨髄由来抑制細胞（MDSC）のサブセットの一種がK53膵癌で優位に増加していた。

本研究の目的は、がんゲノム変異に最適化した膵癌の新規がん免疫療法を開発することである。申請者は、自由度の高いがんゲノム変異の設計と、担がん個体の局所免疫応答の解析が可能な『精密がん患者モデル』を開発した。本研究では、このモデルを用いて、がんゲノム変異に特異的ながん免疫療法の標的シグナル経路を同定する。更に、がんゲノム変異に最適化した、治療効果の高い膵癌新規がん免疫療法の開発を目指す。研究は、①腫瘍浸潤免疫細胞の詳細な解析、②がん免疫療法の標的として適切なシグナル経路の同定、③当該シグナル経路を標的とした治療の効果検証という流れで計画している。令和4年度は、膵癌の中で最も多いがんゲノム変異であるKRAS変異＋TP53変異（K53膵癌）と、TP53野生型膵癌の中で最も頻度が高いKRAS変異＋SMAD4変異（KS4膵癌）を用いて解析を進めた。まず、腫瘍細胞の増殖能という観点では、in vitroでもin vivoでも、K53膵癌がKS4膵癌を大きく上回っていた。次に、K53膵癌とKS4膵癌における腫瘍局所免疫応答の相違点や特徴を明らかにするため、まずそれぞれの膵癌の腫瘍局所で優位に作用している免疫エフェクター細胞を解析した。細胞障害性T細胞、マクロファージ、Natural killer 細胞に分けて解析を行ったが、数に関しては大きな違いを認めなかった。続いて、それぞれの膵癌の腫瘍局所で優位に作用している免疫調節細胞を解析した。既知のサブセットをできる限り包括的に解析した結果、骨髄由来抑制細胞（MDSC）のサブセットの一種がK53膵癌で優位に増加していた。