腹部大動脈瘤の炎症増幅をつかさどるシグナルクロストークの解明と治療法の開発

阐明导致腹主动脉瘤炎症放大的信号串扰并开发治疗方法

• 批准号: 22K08963
• 负责人: 中村 隆
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08963/
• 关键词: 炎症; EP4; toll-like受容体; IL-6; 腹部大動脈瘤; 血管平滑筋細胞; 血管平滑筋; toll-like receptor

研究代表者が所属する研究室では腹部大動脈瘤の慢性炎症に、血管平滑筋細胞におけるプロスタグランジンE2受容体EP4シグナルが関与していることを明らかにしてきた。血管平滑筋特異的にEP4を過大発現させたマウスではアンジオテンシンIIの負荷により高確率にて腹部大動脈瘤の破裂を生じる。一方、腹部大動脈瘤になにかしらの感染が伴うことで腹部大動脈瘤の急激な拡大および破裂率の上昇を生じることが臨床研究において多数報告されている。また、病原体の認識に関与するtoll-like受容体 (TLR)シグナルは腹部大動脈瘤の悪化に関与することが基礎的研究にてこれまでに報告されている。そこで、血管平滑筋細胞のEP4シグナルを介する慢性炎症をTLRシグナルが増悪させるという仮説のもと、本研究を行なった。TLRはサプタイプにより認識する病原体が異なる。そこで、グラム陽性菌の認識に関与するTLR2、グラム陰性菌に関与するTLR4、ウイルス感染に関与するTLR3に特異的なアゴニストを用いて、これらTLRシグナルとEP4シグナルによる炎症増悪の有無を評価した。EP4過大発現血管平滑筋細胞にEP4アゴニストとTLR2アゴニストを同時に投与したところ、腹部大動脈瘤の炎症に関与する炎症性サイトカインであるIL-6のmRNA発現量が、単剤投与に比較して顕著に上昇することが明らかとなった。さらに、TLR3およびTLR4アゴニストにおいてもEP4アゴニストと相乗的にIL-6 mRNAの増幅を引き起こすことが明らかとなった。また、野生型フェノタイプのマウス大動脈より単離した血管平滑筋細胞にEP4アゴニストおよびTLR4アゴニストを投与したところ、IL-6 mRNAの相乗的増幅が認められた。以上のことから、血管平滑筋細胞においてEP4シグナルとTLRシグナルによる相乗的IL-6産生を介する炎症増悪機構の存在が示唆された。

The study representative was assigned to the laboratory of chronic inflammation of abdominal aneurysms, vascular smooth muscle cells, and E2 receptor EP4. The vascular smooth muscle specific EP4 is too large to be detected. The load of EP 2 is too high to be detected. The rupture of abdominal artery tumor occurs with high accuracy. A large number of abdominal aortic aneurysm cases were reported in clinical studies. This report is based on fundamental research on toll-like receptor (TLR) systems related to the understanding of pathogens and the development of abdominal arterial tumors. This study was conducted in the context of chronic inflammation, TLR, and vascular smooth muscle cell EP4. TLR is not responsible for identifying pathogens. TLR2, TLR4, TLR3, TLR4, TLR3, TLR4, TLR4, TLR3, TLR4, TLR3, TLR4, TLR5, TLR4, TLR5, TLR4, EP4 mRNA expression of IL-6 in large vascular smooth muscle cells increased significantly compared with EP4 mRNA expression in inflammatory cells associated with abdominal aneurysms. TLR3 and TLR4 mRNA levels are elevated in the presence of IP4 and IL-6 mRNA. The expression of IL-6 mRNA was significantly higher in the wild type than in the control group. These findings suggest that the presence of inflammatory mechanisms mediated by the production of IL-6 in vascular smooth muscle cells is an important factor in the development of vascular smooth muscle cells

项目成果

細胞外マトリックスversicanの大動脈瘤の進行における役割の検討

检查细胞外基质多功能蛋白聚糖在主动脉瘤进展中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 飯田早紀;廣見太郎;中村隆;横山詩子
• 通讯作者: 横山詩子

ゼブラフィッシュにおけるアンギオテンシンIIの血管への作用の検討

检查血管紧张素 II 对斑马鱼血管的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 谷藤章太;川原玄理;中村 隆;飯田早紀;林由起子;横山詩子
• 通讯作者: 横山詩子

低酸素下加圧培養によるヒト臍帯動脈平滑筋細胞由来の人工血管の作製

缺氧条件下加压培养制备人脐动脉平滑肌细胞人工血管

• 发表时间: 2022
• 作者: Tomoyuki Kojima;Junichi Saito;Takashi Nakamura;Hana Inoue;Etsuko Miyagi;Yoshihiro Ishikawa;Utako Yokoyama
• 通讯作者: Utako Yokoyama

低酸素下周期的加圧培養によるヒト平滑筋細胞由来人工血管の開発

低氧条件下定期加压培养源自人平滑肌细胞的人造血管的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 中村隆;小嶋朋之;齋藤純一;井上華;宮城悦子;石川義弘;横山詩子
• 通讯作者: 横山詩子

マウス胎仔線維芽細胞を用いたPGE2受容体EP4 mRNA発現量変化の検討

使用小鼠胎儿成纤维细胞检查 PGE2 受体 EP4 mRNA 表达的变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 三橋 龍;中村 隆;横山 詩子
• 通讯作者: 横山 詩子