Functional analysis of NS1 of highly pathogenic, mouse-adapted influenza A viruses in Mx1+/+ mice

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Ziel dieses Projektes ist ein besseres Verständnis der Virulenzstrategien humanpathogener Influenza-A-Viren (FLUAV). Als Testsystem benutzen wir eine Maus-adaptierte Variante des humanen A/PR/8/34 (H1N1) Virus, hvPR8, die extrem pathogen für Mx1-positive Mäuse ist. Die Interferon-induzierte Mx1-Resistenz ist wichtig für die Wirtsabwehr gegen Influenzaviren. Mx1-positive Mäuse sind daher normalerweise vor einer Infektion mit FLUAV geschützt. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass auch hvPR8 keine Resistenz gegen Mx1 besitzt. Vielmehr weist dieses Virus eine so hohe Replikationsrate auf, dass die Interferon-induzierte Wirtsabwehr zu spät einsetzt, um das Viruswachstum effizient zu kontrollieren. Die Analyse von reassortanten Viren zeigte, dass Komponenten des viralen Polymerasekomplexes und die viralen Glykoproteine für die hohe Virulenz von hvPR8 verantwortlich sind. Wir verfolgen die Arbeitshypothese, dass die ungewöhnlich schnelle Vermehrung von hvPR8 in der Mauslunge auf einer Beschleunigung früher Schritte der viralen Replikation beruht. Durch in vitro Studien, Analyse der Virus-Adsorption und -Fusion sowie der viralen Polymeraseaktivität, gezielte Mutagenese der Virulenzgene und Pathogenesestudien mit rekombinanten Viren sollen die molekularen Grundlagen der hohen Virulenz von hvPR8 aufgeklärt werden und so ein Beitrag zum Verständnis der Virulenz hochpathogener, humaner Influenzaviren geleistet werden.