ob遺伝子産物(レプチン)の細胞内情報伝達機構の解明

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糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患、一部の悪性腫瘍などの誘因および増悪因子として肥満は、欧米のみならずわが国においても近年ますます重要な問題になってきている。遺伝性肥満マウスの一種であるob/obマウスの原因遺伝子としてポジショナルクローニングの手法で同定されたob遺伝子産物であるレプチンは、脂肪組織で特異的に発現、脂肪細胞から循環血中にホルモンとして放出され、中枢神経系とくに視床下部に作用し飽食因子としての働きをもつことがあきらかになった。我々はヒト腎癌細胞より樹立されたACHN細胞において、レプチンに対し濃度および時間依存性に数種類の細胞内蛋白のチロシンリン酸化を認め、そのなかにSTAT1が含まれることを報告した(Biochem.Biophys.Res.Commun.228,859,1996)。またマウス未分化中胚葉由来細胞であるC3H10Tl/2細胞がレプチンによってMAPKを介して増殖することを報告してきた(J.Biol.Chem.272,12897,1997)。レプチンは前述のような作用だけでなく、飢餓時の内分泌系を修飾する重要な作用をもつことが最近明らかにされつつある。また肥満においては成長ホルモン(GH)分泌が低下していることが知られている。そこで今回下垂体に対するレプチンの直接作用を明らかにする目的で、ラット下垂体細胞初代培養系を用いて、レプチンによるGH分泌への影響を調べた。まずレプチンのGH分泌に対する直接の効果を調べたところ、生理的濃度では影響を及ぼさなかったが、20μg/mlの濃度でGH分泌を増加させた。次にGH放出ホルモン(GHRH)によるGH分泌に対する影響を調べたところ、200ng/mlのレプチン存在下でGHRHによるGH分泌に対する増強効果を認めた。この結果はレプチンが下垂体に対してGH分泌を直接修飾している可能性を示唆している。