家族性アミロイドポリニューロパチーの予防及び治療のための抗体医薬品の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)は、トランスサイレチン(TTR)遺伝子の変異によって、全身の諸臓器に不溶性のアミロイド線維が沈着し、諸臓器の機能不全から死に至る重篤な遺伝性の疾患である。現在FAP対しては肝移植や、TTRの4量体安定化剤による治療が試みられているが様々な問題点がある。従って、肝移植によらない、FAPの新規治療法の開発が望まれている。そこで、アミロイド線維形成メカニズムに基づき、アミロイドを形成するTTRにのみ反応する抗体を創出し、アミロイド線維の重合を防ぎ、毒性の発現や沈着の進展を効果的に抑制する抗体療法の基盤を構築することを目標とする。この様な特性を有する抗体は、アミロイド化した異型TTRとのみ反応するため、副作用が少なく安全性に優れ、これまで肝移植しか治療の道が無かったFAP患者に対して、新たな治療法を提供することが期待される。平成26年度の研究進歩について :1. トランスジェニック(Tg)ラット(ATTR V30M)を用いたiPS細胞由来のマクロファージを加えた抗体のTTR沈着減弱効果の検討我々の開発したTgラットは、TTR沈着が生後12-16ヶ月目から認められるが、これに正常者の皮膚線維芽細胞から作成したiPS細胞由来のマクロファージおよびcryptic epitopeであるTTR115-124monoclonal抗体を加えるとTTR沈着が軽減する傾向が認められた。2. マウスにATTR V30Mアミロイドを移植するモデルを用いた抗体効果の検討現在のTgラットはTTRの沈着は認められるが、アミロイド沈着は認められないため、TTR沈着に対する効果は検証できるが、アミロイド沈着の軽減効果は検証できない。そこで野生型、トランスジェニック(Tg)マウス(ATTR V30M)、もしくはSCIDマウス背中の皮下にFAP患者組織から抽出するアミロイド線維を移植する動物モデルの作製を検討している。