心臓の発生と組織修復におけるマクロファージを中心とした多細胞間連携機構の解明

阐明以巨噬细胞为中心的心脏发育和组织修复中的多细胞协作机制

• 批准号: 22KJ0794
• 负责人: 来田 真友子
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0794/
• 关键词: 心臓; 発生; マクロファージ; リンパ管; 神経堤細胞

発生期の心臓においてマクロファージが出現することが確認されているが、その役割は不明である。近年我々の研究により、発生期の心臓においてマクロファージは神経堤細胞が多く存在する領域に寄与すること、同領域の神経堤細胞はマクロファージを誘導する因子を発現していること、神経堤細胞除去胚・マクロファージ除去胚ではいずれも心臓表面を走行する脈管の形成異常が生じることが明らかとなった。そこで本研究では、発生期心臓の冠血管・リンパ管形成におけるマクロファージの新規役割を神経堤細胞との相互作用に着目して明らかにすることを目的とし、まず発生期心臓マクロファージの特性の同定を行うために、マクロファージ特異的にCreが発現するCsf1r-Creマウスを用いて発生期縦隔領域に寄与するマクロファージのGEX-ATAC解析（scRNA-seq（単一細胞遺伝子発現解析）とATAC-seq（オープンクロマチン領域解析））を実施した。その結果、発生期縦隔に寄与する様々なマクロファージの多様性や分化系譜が明らかとなり、さらに同領域のマクロファージには未分化なミエロイド様の細胞も含まれ、それらがリンパ管形成促進因子を発現していることが判明した。さらに心臓神経堤細胞除去鳥類胚の解析から、心臓神経堤細胞非存在下においてリンパ管の形成異常が生じ、その異常なリンパ管の伸長予定領域ではマクロファージが減少していることが明らかになった。また、先行研究にてマクロファージ除去モデルマウスにおける冠血管の伸長・分岐異常が報告されていたが、クロドロン酸リポソームを投与しマクロファージを枯渇させた鳥類胚の心臓では、リンパ管の形成にも変化が生じていた。これらは遺伝子発現解析で得られたマクロファージとリンパ管の関連を裏付ける結果であると考えられる。

尽管已经确认巨噬细胞出现在新生的心脏中，但其作用尚不清楚。近年来，我们的研究表明，巨噬细胞有助于新生心脏中许多神经骨细胞的区域，同一区域中的神经crest细胞表达了诱导巨噬细胞的因素，并且神经crest骨缺乏细胞肺细胞和巨噬细胞性胚胎会导致在心脏表面延伸的血管发育不全。 Therefore, in this study, we aimed to clarify the novel role of macrophages in coronary vascular and lymphangiogenesis in the nascent heart by focusing on their interaction with neural crest cells, and to first identify the characteristics of nascent cardiac macrophages, we performed GEX-ATAC analysis (scRNA-seq (single-cell gene expression analysis) and ATAC-seq (open chromatin region analysis)) of macrophages that使用CSF1R-CRE小鼠为新生的纵隔区域做出贡献，这些小鼠专门在CRE中表达CRE。结果，揭示了有助于新生纵隔的各种巨噬细胞的多样性和分化谱系，发现同一区域的巨噬细胞也包含未差异的髓样细胞，这些细胞表达了淋巴管生成促进剂。此外，对心脏神经crest细胞的分析去除鸟类胚胎表明，淋巴发育不良发生在没有心脏神经rest细胞的情况下，并且在异常淋巴血管的区域减少了巨噬细胞。此外，先前的研究报道了巨噬细胞驱动模型小鼠的冠状血管扩展和分支的异常，但在禽类胚胎心脏中淋巴血管的形成中也发生了变化，这些胚胎胚胎已被施用以降低了脂质体，以降低巨噬细胞。人们认为这些结果支持巨噬细胞与从基因表达分析获得的淋巴管之间的关系。

项目成果

発生期心臓におけるマクロファージの神経堤細胞との連携による冠血管・リンパ管形成制御への関与

巨噬细胞通过与发育中的心脏中的神经嵴细胞合作参与冠状血管和淋巴管形成的调节

• 发表时间: 2022
• 作者: 来田 真友子(Mayuko Kida);岩瀬 晃康(Akiyasu Iwase);宮川-富田 幸子(Sachiko Miyagawa-Tomita);栗原 裕基(Hiroki Kurihara)
• 通讯作者: 栗原 裕基(Hiroki Kurihara)

発生期縦隔におけるマクロファージのプロファイリングと 神経堤細胞との連携による冠血管・リンパ管形成制御への関与

新生纵隔中巨噬细胞的分析及其通过与神经嵴细胞合作参与控制冠状血管和淋巴管形成

• 发表时间: 2022
• 作者: 岩瀬晃康;内島泰信;瀬谷大貴;来田真友子;東山大毅,松居一悠,田口明糸;山本尚吾,福田史朗;野村征太郎;興梠貴英;宿南知佐;関真秀;鈴木穣;和田洋一郎;油谷浩幸;栗原由紀子,宮川-富田幸子;栗原裕基;来田真友子;来田真友子
• 通讯作者: 来田真友子