縦隔間葉系の器官発生及び疾患発症における意義の解明

阐明纵隔间充质系统在器官发育和疾病发生中的重要性

• 批准号: 21K19519
• 负责人: 栗原 裕基
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19519/
• 关键词: 縦隔; 神経堤細胞; マクロファージ; 心臓大血管; 単一細胞解析; 間葉系; 発生; 病態; 縦隔腫瘍

本研究では、縦隔間葉の主要な起源である神経堤細胞と胎生期にこの領域に多く分布するマクロファージを中心に、縦隔間葉系の構成細胞の起源と分化系譜を明らかにするとともに、発生過程における細胞間相互作用の推移を解析し、器官形成の場としての役割を解明する。さらに、ヒト縦隔腫瘍検体の遺伝子発現プロファイルと比較し、特に原発巣不明の腫瘍を中心にその細胞起源の推定を試み、縦隔間葉系の疾患発症母体としての臨床的意義を明らかにすることを目標としている。本年度は主に、神経堤細胞とマクロファージの単一細胞マルチオーム解析、心大血管および縦隔領域の空間的トランスクリプトーム解析、マウスと鳥類胚を用いた発生学的実験により、以下の成果を得た。①心臓内神経堤細胞は骨軟骨前駆細胞様の段階から、血管平滑筋と非平滑筋間質細胞に分岐し、それぞれが多様なサブセットに分化することを明らかにし、運命決定に関与する転写因子ネットワークを同定した。②半月弁間質や大動脈周囲の神経堤由来細胞においてマクロファージ分化誘導因子を産生する細胞群が存在し、マクロファージと共局在すること、鳥類胚による神経堤除去の実験結果などから、神経堤由来細胞とマクロファージの相互連携の存在が示唆された。③Csf1r-Creマウスを用いた胎生期縦隔マクロファージの単一細胞解析では、起源の多様性を示唆するいくつかのサブセットの存在が示唆された。これらの結果より、心大血管を含む縦隔領域における神経堤細胞とマクロファージの系譜を中心とした細胞間相互作用の一端が明らかになり、縦隔領域における器官形成と病態形成に関与する器官外環境を明らかにする上で基盤となる知見を得た。④手術検体を用いたヒト縦隔腫瘍の単一細胞解析をスタートさせ、腫瘍とその周辺細胞のクラスタリングによって細胞起源や細胞間相互作用を解析中である。

In this study, we will clarify the origin and differentiation lineage of the constituent cells of the mediastinal mesenchymal system, focusing on neural crest cells, the main origin of the mediastinal mesenchymal mesenchymal mediastinal mesenchymal cells, and macrophages that are distributed more frequently in this region during the embryonic period, as well as analyzing the progression of cell-cell interactions during development, and elucidating the role作为器官形成的领域。此外，目标是比较人纵隔肿瘤标本的基因表达谱，并估算细胞的起源，尤其是在原发性未知的肿瘤中，并阐明纵隔间质疾病发育的临床意义。今年，我们主要通过对神经rest细胞和巨噬细胞的单细胞多智能分析，心血管和纵隔区域的空间转录组分析以及使用小鼠和禽类胚胎进行胚胎学实验来实现以下结果。 1）心脏内神经rest细胞从骨软骨祖细胞样阶段分支到血管平滑肌和非平滑肌基质细胞，每个细胞都分化为多样化的子集，从而识别出与确定命运有关的转录因子网络。 2）在半纤维瓣膜间隙周围和perioatoa周围的神经衍生细胞中产生巨噬细胞分化诱导因子的细胞的存在，与巨噬细胞共定位，以及通过鸟类胚胎对神经克雷斯特的实验结果，这表明神经脑over虫的神经合作存在于神经脑之间的神经合作。 ③使用CSF1R-CRE小鼠对胚胎纵隔巨噬细胞进行单细胞分析表明，存在几个子集，表明原产地多样性。这些结果揭示了细胞细胞相互作用的一部分，以纵隔区域的神经rest细胞和巨噬细胞的谱系为中心，包括心血管大容器，并提供了阐明伴有器官形成和病理形成的外部组织环境的基本发现。 ④已经开始使用手术标本对人纵隔肿瘤进行单细胞分析，并通过聚集肿瘤和周围细胞来分析细胞起源和细胞 - 细胞相互作用。

项目成果

Analysis of FAT1 of Endothelial cell in angiogenic morphogenesis

内皮细胞FAT1在血管生成形态发生中的分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Xiaoxiao Liu;Kazuo Tonami;Tatsuya Hayashi;Yasunobu Uchijima;Hiroki Kurihara
• 通讯作者: Hiroki Kurihara

サイエンスピッチ 1SP-26-15 哺乳類顔の進化を導く、祖先的発生制約からの脱却

科学宣传 1SP-26-15 摆脱指导哺乳动物面孔进化的祖先发育限制

• 发表时间: 2022
• 作者: 東山大毅;水上薫;有馬勇一郎;福原 茂朋;富田 幸子;栗原裕基;東山大毅;東山大毅
• 通讯作者: 東山大毅

縦隔を構成する神経堤細胞とマクロファージに着目した多細胞連環解析

多细胞链分析重点关注构成纵隔的神经嵴细胞和巨噬细胞

• 发表时间: 2023
• 作者: 岩瀬晃康;栗原裕基
• 通讯作者: 栗原裕基

血管新生の基盤となる内皮細胞動態を制御する細胞接着分子Fat1の役割 Functional analysis of FAT1 on the endothelial cell movement in angiogenic morphogenesis

FAT1对血管生成形态发生中内皮细胞运动的功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 岩瀬晃康;内島泰信;瀬谷大貴;来田真友子;東山大毅,松居一悠,田口明糸;山本尚吾,福田史朗;野村征太郎;興梠貴英;宿南知佐;関真秀;鈴木穣;和田洋一郎;油谷浩幸;栗原由紀子,宮川-富田幸子;栗原裕基;来田真友子;来田真友子;来田真友子;来田真友子;劉瀟瀟;劉瀟瀟
• 通讯作者: 劉瀟瀟

心臓発生におけるマクロファージの時空間的分布と神経堤細胞との連携によるリンパ管形成制御への関与 Spatiotemporal distribution of macrophages and their possible contribution to lymph angiogenesis by interacting with neural crest cells in cardiac development

巨噬细胞的时空分布及其通过与心脏发育中的神经嵴细胞相互作用对淋巴管生成的可能贡献

• 发表时间: 2021
• 作者: 来田 真友子(Mayuko Kida);岩瀬 晃康(Akiyasu Iwase);宮川-富田 幸子(Sachiko Miyagawa-Tomita);栗原 裕基(Hiroki Kurihara)
• 通讯作者: 栗原 裕基(Hiroki Kurihara)