縦隔間葉系の器官発生及び疾患発症における意義の解明

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本研究では、縦隔間葉の主要な起源である神経堤細胞と胎生期にこの領域に多く分布するマクロファージを中心に、縦隔間葉系の構成細胞の起源と分化系譜を明らかにするとともに、発生過程における細胞間相互作用の推移を解析し、器官形成の場としての役割を解明する。さらに、ヒト縦隔腫瘍検体の遺伝子発現プロファイルと比較し、特に原発巣不明の腫瘍を中心にその細胞起源の推定を試み、縦隔間葉系の疾患発症母体としての臨床的意義を明らかにすることを目標としている。本年度は主に、神経堤細胞とマクロファージの単一細胞マルチオーム解析、心大血管および縦隔領域の空間的トランスクリプトーム解析、マウスと鳥類胚を用いた発生学的実験により、以下の成果を得た。①心臓内神経堤細胞は骨軟骨前駆細胞様の段階から、血管平滑筋と非平滑筋間質細胞に分岐し、それぞれが多様なサブセットに分化することを明らかにし、運命決定に関与する転写因子ネットワークを同定した。②半月弁間質や大動脈周囲の神経堤由来細胞においてマクロファージ分化誘導因子を産生する細胞群が存在し、マクロファージと共局在すること、鳥類胚による神経堤除去の実験結果などから、神経堤由来細胞とマクロファージの相互連携の存在が示唆された。③Csf1r-Creマウスを用いた胎生期縦隔マクロファージの単一細胞解析では、起源の多様性を示唆するいくつかのサブセットの存在が示唆された。これらの結果より、心大血管を含む縦隔領域における神経堤細胞とマクロファージの系譜を中心とした細胞間相互作用の一端が明らかになり、縦隔領域における器官形成と病態形成に関与する器官外環境を明らかにする上で基盤となる知見を得た。④手術検体を用いたヒト縦隔腫瘍の単一細胞解析をスタートさせ、腫瘍とその周辺細胞のクラスタリングによって細胞起源や細胞間相互作用を解析中である。