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Ubiquitin-vermittelte Proteolyse als Steuermechanismus der DNA-Replikation und DNA-Schaden Antwort - Bedeutung für die Tumorentstehung

泛素介导的蛋白水解作为 DNA 复制和 DNA 损伤反应的控制机制 - 对肿瘤发展的重要性

基本信息

批准号：
80606769
负责人：
Professor Dr. Florian Bassermann
金额：
--
依托单位：
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III: Hämatologie und Onkologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Independent Junior Research Groups
财政年份：
2008
资助国家：
德国
起止时间：
2007-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/80606769?language=en
关键词：
Ubiquitin vermittelte Proteolyse als Steuermechanismus

项目摘要

Erkenntnisse über die Entstehung genomischer Instabilität sowie die zelluläre Reaktion auf DNA-Schäden sind von großer Bedeutung für das Verständnis bösartigen Tumorwachstums sowie für die Entwicklung neuer Therapien für diese Erkrankungen. Das Versagen von Schutzmechanismen der genomischen Integrität sind eine wichtige Ursache für die Entstehung von bösartigen Tumoren. Andererseits sind DNA-Schäden ein wichtiges therapeutisches Prinzip zur Induktion des programmierten Zelltods in Tumorzellen durch Chemotherapie oder Strahlentherapie. Zellen setzten überwiegend auf post-translationale Protein-Modifikationen, um das Zusammenspiel von DNA-Schaden Signalwegen mit Zellzyklus Kontrollpunkten, DNA Reparatur und dem programmierten Zelltod zu koordinieren. Während Protein-Phosphorylierung in der Reaktion auf DNA-Schäden ein bereits etablierter Vorgang ist, zeichnet sich erst seit kurzem eine wichtige Rolle für die Protein-Ubiquitinierung in der zellulären DNA Schaden Reaktion ab. Daten aus meiner Arbeit im Labor von Michele Pagano an der NYU School of Medicine legen eine Rolle für die Ubiquitin Ligase APCCdh1, sowohl in der Initiierung der DNA Replikation in G1 als auch in der zellulären Antwort auf DNA-Schäden in G2 Phase des Zellzyklus nahe. Diese Verbindung beruht auf unseren Daten welche zeigen, dass APC Cdh1 das kürzlich beschriebene Kontrollpunkt-Protein Claspin sowohl in G1- als auch in G2 Phase des Zellzyklus reguliert. Während APC Cdh1 in G1 Phase Claspin direkt ubiquitiniert und damit dessen proteasomalen Abbau einleitet, konnten wir überraschenderweise beobachten, dass APC Cdh1 in G2 Phase durch DNA Schäden reaktiviert wird. Dieser Vorgang war notwendig, um den Claspin-abhängigen, G2-spezifischen DNA-Schaden Kontrollpunkt zu errichten und aufrechtzuerhalten. Es ist daher das Ziel des vorliegenden Antrages die Mechanismen aufzuklären, durch welche APC Cdh1-vermittelte Ubiquitinierung die Initiierung der DNA Replikation sowie den DNA-Schaden Kontrollpunkt in der G2 Phase des Zellzyklus kontrolliert und inwiefern eine Fehlsteuerung dieser Mechanismen zur Tumorentstehung führt.

Erkenntnisse über die Entstehung genomischer Instabilität sowie die zelluläre Reaktion auf DNA-Schäden sind von großer Bedeutung für das Verständnis bösartigen Tumorwachstums sowie für die Entwicklung neuer Therapien für diese Erkrankungen. Das Versagen von Schutzmechanismen der genomischen Integrität sind eine wichtige Ursache für die Entstehung von bösartigen Tumoren.因此，DNA测序是一种通过化疗或放疗诱导肿瘤细胞程序化的治疗方法。Zellen在蛋白质修饰后，通过Zellzyklus控制点，DNA修复和Zelltod程序的协调，建立了DNA-SchwarzingSignalwegen的协作机制。蛋白质磷酸化在DNA-Schäden反应中的作用是一个非常重要的因素，因此首先要考虑蛋白质泛素化在DNA沙登反应中的作用。来自Michele Pagano和纽约大学医学院的我的劳动数据，在G1中启动DNA连接的过程中，也在G2阶段的Zellzyklus中的DNA测序中发挥了作用。在G1期和G2期，APC Cdh 1作为调控点-蛋白质结合蛋白的表达也是正常的。将G1期APC Cdh 1直接进行泛素化，并将其蛋白质降解，我们可以通过DNA测序来观察G2期APC Cdh 1。这个Vorgang不想用Claspin-abhängigen，G2-specifischen DNA-SchwarzingKontrollpunkt zu errichten and aufrechtzuerhalten。通过APC Cdh 1-vermittelung die initiierung der DNA diskation sowie en DNA-Schmidt Kontrollpunkt in der G2 Phase des Zellzyklus trolliert and inwiefern eine Fehlsteuerung dieser Mechanismen zur Tumorentstehung führt，这是一个非常复杂的机制，通过APC Cdh 1-vermittelung die Initiierung der DNA diskation sowie der G2 Phase des Zellzyklus trolliert and inwiefern eine Fehlsteuerung dieser Mechanismen zur Tumorentstehung führt。