Ubiquitin-vermittelte Proteolyse als Steuermechanismus der DNA-Replikation und DNA-Schaden Antwort - Bedeutung für die Tumorentstehung

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Erkenntnisse über die Entstehung genomischer Instabilität sowie die zelluläre Reaktion auf DNA-Schäden sind von großer Bedeutung für das Verständnis bösartigen Tumorwachstums sowie für die Entwicklung neuer Therapien für diese Erkrankungen. Das Versagen von Schutzmechanismen der genomischen Integrität sind eine wichtige Ursache für die Entstehung von bösartigen Tumoren. Andererseits sind DNA-Schäden ein wichtiges therapeutisches Prinzip zur Induktion des programmierten Zelltods in Tumorzellen durch Chemotherapie oder Strahlentherapie. Zellen setzten überwiegend auf post-translationale Protein-Modifikationen, um das Zusammenspiel von DNA-Schaden Signalwegen mit Zellzyklus Kontrollpunkten, DNA Reparatur und dem programmierten Zelltod zu koordinieren. Während Protein-Phosphorylierung in der Reaktion auf DNA-Schäden ein bereits etablierter Vorgang ist, zeichnet sich erst seit kurzem eine wichtige Rolle für die Protein-Ubiquitinierung in der zellulären DNA Schaden Reaktion ab. Daten aus meiner Arbeit im Labor von Michele Pagano an der NYU School of Medicine legen eine Rolle für die Ubiquitin Ligase APCCdh1, sowohl in der Initiierung der DNA Replikation in G1 als auch in der zellulären Antwort auf DNA-Schäden in G2 Phase des Zellzyklus nahe. Diese Verbindung beruht auf unseren Daten welche zeigen, dass APC Cdh1 das kürzlich beschriebene Kontrollpunkt-Protein Claspin sowohl in G1- als auch in G2 Phase des Zellzyklus reguliert. Während APC Cdh1 in G1 Phase Claspin direkt ubiquitiniert und damit dessen proteasomalen Abbau einleitet, konnten wir überraschenderweise beobachten, dass APC Cdh1 in G2 Phase durch DNA Schäden reaktiviert wird. Dieser Vorgang war notwendig, um den Claspin-abhängigen, G2-spezifischen DNA-Schaden Kontrollpunkt zu errichten und aufrechtzuerhalten. Es ist daher das Ziel des vorliegenden Antrages die Mechanismen aufzuklären, durch welche APC Cdh1-vermittelte Ubiquitinierung die Initiierung der DNA Replikation sowie den DNA-Schaden Kontrollpunkt in der G2 Phase des Zellzyklus kontrolliert und inwiefern eine Fehlsteuerung dieser Mechanismen zur Tumorentstehung führt.