グルココルチコイド作用を分ける新規転写制御機構の解明および副作用軽減法の開発

阐明分离糖皮质激素作用的新型转录控制机制并开发减少副作用的方法

• 批准号: 22K19714
• 负责人: 吉澤 達也
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19714/
• 关键词: グルココルチコイド; アシル化; サーチュイン; グルココルチコイドレセプター; 骨格筋

我々は、脱アシル化酵素サーチュインの一つであるSIRT7の欠損（KO）細胞では、グルココルチコイド(GC)による筋萎縮関連遺伝子の発現が著しく損なわれるが、抗炎症作用は保たれることを見出した。さらに、SIRT7がGC受容体(GR)の新規アシル化修飾を取り除くことを発見した(いずれも未発表)。そこで本研究では、SIRT7を足がかりに、GC作用を分ける新規GR転写制御機構の解明を目的とし、GC副作用を軽減する薬剤の開発に向けたシーズとなることを目指している。令和4年度は以下の研究を実施した。1) WTマウスとSirt7 KOマウスにGCを14日間毎日投与し、骨格筋の萎縮、骨量の低下等について解析した。その結果、Sirt7 KOマウスでは骨格筋の萎縮および皮質骨面積の低下が有意に抑制されていた。また、筋萎縮関連遺伝子の発現を解析した結果、Sirt7 KOマウスではGCによるAtrogin-1の発現増強が著しく抑制されていた。2) GRの転写活性をWTとSirt7 KO細胞で検討したところ、Sirt7 KO細胞ではGRの転写活性が低下していることが明らかとなった。GRのスクシニル化リジン残基特定のため、GRを４つの部分に分割してSIRT7との結合部位を免疫沈降により解析したが、複数の部分に結合が見られてしまい、結合部分を特定できなかった。また、分割したGRではスクシニル化も認められなかった。

I 々 は, ア シ ル phenoloxidase サ ー チ ュ イ ン の a つ で あ る SIRT7 の owe loss (KO) cells で は, グ ル コ コ ル チ コ イ ド (GC) に よ る muscle atrophy masato even heritage 伝 son の 発 が now the し く loss な わ れ る が, antiinflammatory effects は bartender た れ る こ と を shows し た. さ ら に, SIRT7 が GC by let body (GR) の new rules ア シ ル chemical modified を take り except く こ と を 発 see し た (い ず れ も not 発 table). そ こ で this study で は, SIRT7 を foot が か り に, GC を points け る new rules GR planning writing system of the royal institution の interpret を purpose と し, GC effects を 軽 minus す る 薬 tonic の open 発 に to け た シ ー ズ と な る こ と を refers し て い る. In the fourth year of the Reiwa era, the following <s:1> research を practical implementation た. 1) WT マ ウ ス と Sirt7 KO マ ウ ス に GC を 14 day in their day and し, skeletal muscle の atrophy, such as low bone mass の に つ い て parsing し た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results, Sirt7 KO ウスで ウスで atrophy of the bone and sinew <s:1> および low cortical bone area <e:1> が intentional に inhibition されて た た. ま た, muscle atrophy masato even survived 伝 の 発 now を parsing し た results, Sirt7 KO マ ウ ス で は GC に よ る Atrogin - 1 の 発 now raised strong が the し く inhibit さ れ て い た. 2) GR の planning write activity を WT と Sirt7 KO cells で beg し 検 た と こ ろ, Sirt7 KO cell で は GR の planning write low active が し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. GR の ス ク シ ニ ル change リ ジ ン residues specific の た め, GR を 4 つ の part に segmentation し て SIRT7 と の combining site を immune sink に よ り parsing し た が, plural の に combining が see ら れ て し ま い, combined with partial を specific で き な か っ た. Youdaoplaceholder0, segmentation of たGRで ス ス シニ シニ シニ シニ to た recognize められな められな った.