Mechanistisch/strukturelle Aufklärung der Regulationsmechanismen in K2P-Kanälen

我们的机械师死在K2P Kanälenöffnen bzw.Schlieçen ist gegenwärtig weig verstanden and ein Hauptanliegen dieses Antrages。在此过程中，我们发现了一个新的变种和同源的变种。麻省理工学院在Trek-1和K2P Kanälen(Tresk，TASK1，TASK-3)中建立了其表Werkzeuge(半胱氨酸变型，半胱氨酸修饰，多孔阻滞剂和结构模型)和Sollen die Oben erwähnten Schalt机械师。DES Weiteren soll der Wirkmachismus von bekannten K2P Inhibitoren(U.A.抗抑郁/抗精神病毒剂、钙钙安非他酮、Lokalanästhetika和抗心律失常药)未见报道。

K2P Kanäle werden durch eine Vielzahl von Stimuli reguliert u.a. Druck, verschiedene anionische Lipide und ungesättigte Fettsäuren, Phosphorylierungen, Membranspannung und pH. Wie diese Mechanismen die Pore in K2P Kanälen öffnen bzw. schließen ist gegenwärtig wenig verstanden und ein Hauptanliegen dieses Antrages. In der vergangenen Antragsperiode haben wir hochaffine K2PKanalporenblocker identifiziert und mit deren Hilfe die Pore und die Schaltmechanismen in K2P Kanälen untersucht. Durch umfangreiche Mutagenese und Homologiemodellierung konnten wir ein funktionell validiertes Strukturmodell der TREK-1 Kanalpore etablieren. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass das Gate für den pH und Druck Aktivierungsmechanismus in TREK-1 Kanälen wahrscheinlich am Selektivitätsfilter lokalisiert ist und, dass das „helix-bundle-crossing Gate“ am intrazellulären Poreneingang in diesen Schaltmechanismen nicht genutzt wird (im Gegensatz zu z.B. Kir und Kv Kanälen). Mit Hilfe unserer bereits etablierten Werkzeuge (Cysteinmutanten, Cysteinmodifikation, Porenblocker und Strukturmodelle) sollen die oben erwähnten Schaltmechanismen in TREK-1 und anderen K2P Kanälen (TRESK, TASK1, TASK-3) weiter untersucht und strukturell verstanden werden. Des Weiteren soll der Wirkmechanismus von bekannten K2P Inhibitoren (u.a. Antidepressiva/Antipsychotika, Ca2+ Kanal Antagonisten, Lokalanästhetika und Antiarrhythmika) untersucht werden.