Mechanistisch/strukturelle Aufklärung der Regulationsmechanismen in K2P-Kanälen

K2 P Kanäle韦尔登通过一个Vielzahl von Stimuli reguliert u.a. Druck，versatiedene anionische Lipide und ungesättigte Fettsäuren，Phosphorylierungen，Membranspannung und pH. Wie diese Mechanismen die Pore in K2P Kanälen öffnen bzw. schließen ist gegenwärtig wenig verstanden and ein Hauptanliegen dieses Antrages.在最后的治疗阶段，我们鉴定了K2 P通道阻滞剂，并在K2 P通道中观察到了孔和Schaltmechanismen。突变和同源模型的验证将使TREK-1 Kanalpore的结构模型功能有效。在TREK-1中，pH和Druck激活机制的闸门在Selektivitätsfilter lokalisiert中是可行的，而在Schaltmechanismen中的孔内，“螺旋束交叉闸门”是不可能的（在Z.B. Kir und Kv Kanälen）. Mit Hilfe unserer bereits etablerten Werkzeuge（半胱氨酸突变、半胱氨酸改性、孔阻断剂和结构模型）解决了TREK-1和其他K2 P Kanälen（TRESK、TASK 1、TASK-3）中的明显的Schaltmechanismen，这些都是可理解的，结构也是可理解的韦尔登。Des Weiteren soll der Wirkmechanismus von bekannten K2P Inhibitoren（u.a.抗抑郁药/抗精神病药、Ca 2+卡纳尔拮抗剂、Lokalanästhetika和抗心律失常药）用于韦尔登。

K2P Kanäle werden durch eine Vielzahl von Stimuli reguliert u.a. Druck, verschiedene anionische Lipide und ungesättigte Fettsäuren, Phosphorylierungen, Membranspannung und pH. Wie diese Mechanismen die Pore in K2P Kanälen öffnen bzw. schließen ist gegenwärtig wenig verstanden und ein Hauptanliegen dieses Antrages. In der vergangenen Antragsperiode haben wir hochaffine K2PKanalporenblocker identifiziert und mit deren Hilfe die Pore und die Schaltmechanismen in K2P Kanälen untersucht. Durch umfangreiche Mutagenese und Homologiemodellierung konnten wir ein funktionell validiertes Strukturmodell der TREK-1 Kanalpore etablieren. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass das Gate für den pH und Druck Aktivierungsmechanismus in TREK-1 Kanälen wahrscheinlich am Selektivitätsfilter lokalisiert ist und, dass das „helix-bundle-crossing Gate“ am intrazellulären Poreneingang in diesen Schaltmechanismen nicht genutzt wird (im Gegensatz zu z.B. Kir und Kv Kanälen). Mit Hilfe unserer bereits etablierten Werkzeuge (Cysteinmutanten, Cysteinmodifikation, Porenblocker und Strukturmodelle) sollen die oben erwähnten Schaltmechanismen in TREK-1 und anderen K2P Kanälen (TRESK, TASK1, TASK-3) weiter untersucht und strukturell verstanden werden. Des Weiteren soll der Wirkmechanismus von bekannten K2P Inhibitoren (u.a. Antidepressiva/Antipsychotika, Ca2+ Kanal Antagonisten, Lokalanästhetika und Antiarrhythmika) untersucht werden.