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がん免疫寛容のメカニズムとその制御

癌症免疫耐受及其调控机制

基本信息

批准号：
06282103
负责人：
谷口克
金额：
$ 85.76万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06282103/
关键词：
がん免疫ドレランスサイトカイン NKT細胞 IL-12 養子免疫療法トレランス免疫寛容 MHCペプチド T細胞エピトープ補助シグナルがん抗原キラーT細胞 TIL T細胞レパトアクラスIMHC ペプチドモチーフ

项目摘要

がんに対する末梢性免疫寛容成立の機序とその制御メカニズムを検討した。そのために(1)抗原認識分子を介する末梢性免疫寛容成立機序とその人為的阻害の基礎研究、(2)免疫制御細胞による末梢性免疫寛容性の機序とその制御に関する研究、 (3)特異的CTLを用いた養子免疫による末梢性免疫寛容からの回復を目指したがん治療法の研究、の3つの観点から研究を行い、下記の諸点を明らかにした。1) TEL/AMLl融合ペプチドの1アミノ酸置換アナログペプチドは、CD4T細胞の活性化/IFNγ産生を約10倍に増強した。2) CD40L遺伝子導入により、IL-12によるNK/NKT細胞の活性化、B7発現誘導による特異的T細胞活性化を起こし、特異的抗腫瘍免疫を効果的に誘導できた。3) IL-12治療による腫瘍退縮には、peritumoralストローマ血管の接着分子発現増強とそれによるT細胞が腫瘍塊に浸潤が必要であった。4) NKTリガンドα-GalCerは、CD40/CD40L依存的にDCのIL-12産生とNKTのIL-12受容体を発現増強させ免疫増強効果を出す。さらに、IL-12とα-GalCerとの併用は相乗的に働き、IFNγ産生/NK活性化が著しく増強され、癌治療への有用性が示された。5) ヒトNKT細胞のリガンドもα-GalCerである事を証明し、活性化ヒトNKT細胞は広範にヒト腫瘍を障害し臨床応用に道を開いた。6) MAGE-3抗原由来のHLA-A24分子結合性癌拒絶抗原を新しく同定した。しかしながら、頭頸部扁平上皮癌患者においてペプチド特異的CTLの誘導は困難であった。7) 特異的CD4T細胞とCD8CTLの協同作用で最も強い腫瘍の拒絶がみられた。それは担癌末期状態で低下するCD8T細胞のCD3zeta分子の表現をCD4T細胞が回復し、CTLを活性化する事を見い出した。

The mechanism of the establishment of the peripheral immune system and the control of the immune system.そのために (1) Fundamental research on antigen recognition molecules and peripheral immune tolerance establishment mechanisms and man-made obstruction, (2) Research on immune control cells and peripheral immune tolerance mechanisms and control mechanisms, (3) Specific CTL is used to immunize peripheral organs and is immune to irritation. The research on the treatment method, the research on the three points of treatment, and the research on the following points. 1) TEL/AML1 fusion AML1 acid-replacement AML1 activates CD4 T cells/IFNγ production and is approximately 10 times stronger. 2) The introduction of CD40L gene can induce the activation of NK/NKT cells by IL-12, the induction of B7-specific T cell activation, and the induction of specific anti-tumor immune effects. 3) IL-12 treatment can cause the tumor to shrink, and the peritumoral blood vessels and subsequent molecular growth can be enhanced, which is why it is necessary for T cells to infiltrate into the tumor. 4) NKT's α-GalCer and CD40/CD40L-dependent IL-12 production by DC and NKT's IL-12 receptor have enhanced the immune-enhancing effect. The combination of IL-12 and α-GalCer, the multiplication of IL-12, the enhancement of IFNγ production/NK activation, and the effectiveness of cancer treatment are demonstrated. 5) The clinical use of activated NKT cells and the clinical application of activated NKT cells has been proven. 6) The origin of MAGE-3 antigen is HLA-A24 molecule-binding cancer-rejecting antigen. It is difficult to induce specific CTL in patients with head and neck squamous cell carcinoma. 7) The synergistic effect of specific CD4 T cells and CD8 CTL is the strongest and most effective in preventing tumors. It shows that the late stage of cancer is low, CD8 T cells are showing CD3zeta molecules, CD4 T cells are recovering, and CTLs are being activated.