Molecular Regulators of Mitochondria in Diabetic Cardiomyopathy

糖尿病心肌病线粒体的分子调节因子

• 批准号: 10366408
• 负责人: Hemal H Patel
• 金额: --
• 依托单位: VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2022-01-01 至 2025-12-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10366408
• 关键词: Biology; Cardiac; Cause of Death; Caveolae; Caveolins; Cell membrane; Cell physiology; Cells; Cholesterol; Complex; Coupled; Cyclic AMP; Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases; Data; Diabetes Mellitus; Electron Transport; Epidemic; Exposure to; Functional disorder; Funding; Gene Transfer; Generations; Heart; Heart Diseases; Homeostasis; Hyperglycemia; Hyperinsulinism; Injury; Insulin Receptor; Laboratories; Lipids; Location; Membrane; Metabolic; Metabolism; Microscopic; Mitochondria; Modeling; Molecular; Multiprotein Complexes; Myocardial Ischemia; Myocardial dysfunction; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Organ; Organelles; Pathology; Persons; Phosphotransferases; Process; Proteins; Receptor Signaling; Regulation; Reperfusion Injury; Role; SLC2A1 gene; Signal Transduction; Signaling Molecule; Site; Sphingolipids; Stress; Structural Protein; Structure; System; Testing; Therapeutic; base; caveolin-3; diabetic; diabetic cardiomyopathy; diabetic patient; fatty acid metabolism; flasks; healing; heart function; in vivo Model; insight; insulin signaling; mitochondrial membrane; new therapeutic target; novel; overexpression; pre-clinical; repaired; response; scaffold

Diabetes is at epidemic proportions, with 300 million people worldwide projected to have diabetes by 2025.  Heart disease is the cause of death in 80% of diabetic patients. Heart disease related to diabetes is triggered  by alteration in fatty acid metabolism, hyperinsulinemia, and hyperglycemia and involves complex changes in  signaling and metabolism that may be regulated at multiple levels: 1) altered membrane ultrastructure and  signaling;; 2) altered mitochondrial function and dynamics. As such, the mitochondria and membrane could  be defined as integrative control points in the heart to adapt to diabetic stress and offer novel therapeutic  targets. A metabolic, molecular regulator that integrates membrane and mitochondrial signaling has not been  identified.     Over the last 7 years of funding, this VA Merit proposal has studied caveolin biology in the setting of diabetes,  and then kinase regulation in the setting of ischemia-­reperfusion injury. Building upon our findings, this renewal  will merge these two ideas to propose a novel metabolic, molecular regulator of cardiac function critical to  diabetic cardiomyopathy.  Signaling molecules exist as dynamic, spatially organized multi-­protein complexes in  lipid-­rich microdomains of the plasma membrane continuously forming and dissociating under basal or  stimulated conditions. Caveolae are cholesterol and sphingolipid-­enriched structures that form microscopically  distinct flask-­like invaginations of the plasma membrane. Our laboratory and others have shown that the  caveolar structural proteins, caveolins, act as scaffolding molecules to aid in localization and regulation of  receptors and signaling molecules to facilitate coordinated, precise, and rapid regulation of cell function.  Recent evidence suggests that caveolins may exist outside of caveolae and may regulate signaling and  membrane dynamics in distinct organelles. Little information exists regarding protein kinase A (PKA)  localization and functionality in caveolae. Preliminary data suggest that caveolae regulate cellular cAMP. PKA  signaling components are also localized to subcellular compartment where Cav-­3 localizes to and are enriched  in subsarcolemmal mitochondria though little is known in the setting of diabetes. We hypothesize that,  caveolin and PKA may, therefore, be a novel dyad integrating membrane and mitochondria signaling to  maintain cellular and physiological homeostasis in the diabetic heart. The following specific hypotheses  and aims are proposed:    Aim 1: We hypothesize that mitochondria degrade when exposed to diabetic insults and that mitochondrial  localized Cav-­3/PKA will sense cardiac metabolic load, tightly couple electron transport, limit generation of  varied reactive species, and maintain mitochondrial structure and function. To test this hypothesis, we will  determine the role of Cav-­3/PKA in mitochondrial function and structure and the therapeutic potential of  mitochondrial-­targeted gene transfer in the progression of diabetes-­induced cardiac dysfunction.    Aim 2: We hypothesize that plasma membranes degrade with diabetic insults, are less capable of healing and  maintaining coupled insulin receptor signaling, and that membrane-­localized Cav-­3/PKA will regulate these  processes to maintain normal membrane integrity. To test this hypothesis, we will determine the role of Cav-­ 3/PKA in membrane repair and signaling.

糖尿病是一种流行病，预计到2025年全世界将有3亿人患有糖尿病。 心脏病是80%糖尿病患者的死因。 通过改变脂肪酸代谢、高胰岛素血症和高血糖症， 信号传导和代谢可能在多个水平调节：1）改变膜超微结构， 信号传导; 2）改变线粒体功能和动力学。因此，线粒体和膜可以 定义为心脏适应糖尿病应激的综合控制点， 一种整合膜和线粒体信号传导的代谢分子调节剂还没有被发现。 鉴定   在过去7年的资助中，这项VA Merit提案研究了糖尿病背景下的窖蛋白生物学， 然后在缺血再灌注损伤的情况下进行激酶调节。基于我们的发现， 将这两个想法结合起来，提出一种新的代谢，心脏功能的分子调节剂， 信号分子以动态的、空间上有组织的多核蛋白复合物的形式存在， 质膜上富含脂质的微区在基底膜或基底膜下不断形成和解离， 小窝是富含胆固醇和鞘脂类的结构， 我们的实验室和其他实验室已经表明， 小窝结构蛋白，小窝蛋白，作为支架分子，以帮助定位和调节， 受体和信号分子，以促进协调，精确和快速调节细胞功能。 最近的证据表明，小窝蛋白可能存在于小窝之外，并可能调节信号传导， 关于蛋白激酶A（PKA）的信息很少 初步数据表明，小窝调节细胞内cAMP、PKA 信号传导成分也定位于Cav-β 3定位和富集的亚细胞区室 在肌膜下的线粒体中，尽管在糖尿病的情况下知之甚少。我们假设， 因此，窖蛋白和PKA可能是一种新型的整合膜和线粒体信号转导的二联体， 维持糖尿病心脏的细胞和生理稳态。 并提出了以下目标：   目的1：我们假设，线粒体降解时，暴露于糖尿病的侮辱和线粒体 局部Cav-β 3/PKA将感知心脏代谢负荷，紧密耦合电子传递，限制 不同的活性物种，并保持线粒体的结构和功能。为了验证这一假设，我们将 确定Cav-β 3/PKA在线粒体功能和结构中的作用以及 线粒体靶向基因转移在糖尿病诱导的心功能障碍进展中的作用。   目的2：我们假设糖尿病损伤时质膜降解，愈合能力较低， 维持偶联的胰岛素受体信号传导，而膜定位的Cav-β 3/PKA将调节这些信号传导。 为了验证这一假设，我们将确定Cav-β在维持正常膜完整性中的作用。 3/PKA在膜修复和信号转导中的作用。