Molecular Regulators of Mitochondria in Diabetic Cardiomyopathy

糖尿病已成为流行病，预计到2025年全球将有3亿人患有糖尿病。

Diabetes is at epidemic proportions, with 300 million people worldwide projected to have diabetes by 2025.  Heart disease is the cause of death in 80% of diabetic patients. Heart disease related to diabetes is triggered  by alteration in fatty acid metabolism, hyperinsulinemia, and hyperglycemia and involves complex changes in  signaling and metabolism that may be regulated at multiple levels: 1) altered membrane ultrastructure and  signaling;; 2) altered mitochondrial function and dynamics. As such, the mitochondria and membrane could  be defined as integrative control points in the heart to adapt to diabetic stress and offer novel therapeutic  targets. A metabolic, molecular regulator that integrates membrane and mitochondrial signaling has not been  identified.     Over the last 7 years of funding, this VA Merit proposal has studied caveolin biology in the setting of diabetes,  and then kinase regulation in the setting of ischemia-­reperfusion injury. Building upon our findings, this renewal  will merge these two ideas to propose a novel metabolic, molecular regulator of cardiac function critical to  diabetic cardiomyopathy.  Signaling molecules exist as dynamic, spatially organized multi-­protein complexes in  lipid-­rich microdomains of the plasma membrane continuously forming and dissociating under basal or  stimulated conditions. Caveolae are cholesterol and sphingolipid-­enriched structures that form microscopically  distinct flask-­like invaginations of the plasma membrane. Our laboratory and others have shown that the  caveolar structural proteins, caveolins, act as scaffolding molecules to aid in localization and regulation of  receptors and signaling molecules to facilitate coordinated, precise, and rapid regulation of cell function.  Recent evidence suggests that caveolins may exist outside of caveolae and may regulate signaling and  membrane dynamics in distinct organelles. Little information exists regarding protein kinase A (PKA)  localization and functionality in caveolae. Preliminary data suggest that caveolae regulate cellular cAMP. PKA  signaling components are also localized to subcellular compartment where Cav-­3 localizes to and are enriched  in subsarcolemmal mitochondria though little is known in the setting of diabetes. We hypothesize that,  caveolin and PKA may, therefore, be a novel dyad integrating membrane and mitochondria signaling to  maintain cellular and physiological homeostasis in the diabetic heart. The following specific hypotheses  and aims are proposed:    Aim 1: We hypothesize that mitochondria degrade when exposed to diabetic insults and that mitochondrial  localized Cav-­3/PKA will sense cardiac metabolic load, tightly couple electron transport, limit generation of  varied reactive species, and maintain mitochondrial structure and function. To test this hypothesis, we will  determine the role of Cav-­3/PKA in mitochondrial function and structure and the therapeutic potential of  mitochondrial-­targeted gene transfer in the progression of diabetes-­induced cardiac dysfunction.    Aim 2: We hypothesize that plasma membranes degrade with diabetic insults, are less capable of healing and  maintaining coupled insulin receptor signaling, and that membrane-­localized Cav-­3/PKA will regulate these  processes to maintain normal membrane integrity. To test this hypothesis, we will determine the role of Cav-­ 3/PKA in membrane repair and signaling.