Molecular Regulators of Mitochondria in Diabetic Cardiomyopathy

糖尿病是一种流行病，预计到2025年全世界将有3亿人患有糖尿病。 心脏病是80%糖尿病患者的死因。与糖尿病相关的心脏病 通过改变脂肪酸代谢、高胰岛素血症和高血糖症， 信号传导和代谢可能在多个水平调节：1）改变膜超微结构， 信号传导; 2）改变线粒体功能和动力学。因此，线粒体和膜可以 定义为心脏适应糖尿病应激的综合控制点， 目标的一种整合膜和线粒体信号传导的代谢分子调节剂尚未被发现。 鉴定 在过去7年的资助中，这项VA Merit提案研究了糖尿病背景下的窖蛋白生物学， 然后是缺血再灌注损伤中的激酶调节。根据我们的调查结果， 将这两个想法结合起来，提出一种新的代谢，心脏功能的分子调节剂， 糖尿病性心肌病 信号分子以动态的、空间上有组织的多功能蛋白质复合物的形式存在于细胞中， 质膜上富含脂质的微区在基底膜或基底膜下不断形成和解离， 刺激的条件。小窝是在显微镜下形成的富含胆固醇和鞘脂的结构 质膜明显的瓶状内陷。我们的实验室和其他人已经表明， 小窝结构蛋白，小窝蛋白，作为支架分子，以帮助定位和调节， 受体和信号分子，以促进协调，精确和快速调节细胞功能。 最近的证据表明，小窝蛋白可能存在于小窝之外，并可能调节信号传导， 不同细胞器中的膜动力学。关于蛋白激酶A（PKA）的信息很少 定位和功能性。初步数据表明，小窝调节细胞cAMP。PKA 信号传导成分也定位于Cav-β 3定位和富集的亚细胞区室 在肌膜下的线粒体中，尽管在糖尿病的情况下知之甚少。我们假设， 因此，窖蛋白和PKA可能是一种新型的整合膜和线粒体信号转导的二联体， 维持糖尿病心脏的细胞和生理稳态。以下具体假设 并提出了以下目标： 目的1：我们假设，线粒体降解时，暴露于糖尿病的侮辱和线粒体 局部Cav-β 3/PKA将感知心脏代谢负荷，紧密耦合电子传递，限制 不同的活性物种，并维持线粒体的结构和功能。为了验证这个假设，我们将 确定Cav-β 3/PKA在线粒体功能和结构中的作用以及 线粒体靶向基因转移在糖尿病心功能不全中的作用 目的2：我们假设糖尿病损伤时质膜降解，愈合能力较低， 维持偶联的胰岛素受体信号传导，而膜定位的Cav-β 3/PKA将调节这些信号传导。 保持正常膜完整性的过程。为了验证这一假设，我们将确定Cav-β的作用， 3/PKA在膜修复和信号转导中的作用。

Diabetes is at epidemic proportions, with 300 million people worldwide projected to have diabetes by 2025.  Heart disease is the cause of death in 80% of diabetic patients. Heart disease related to diabetes is triggered  by alteration in fatty acid metabolism, hyperinsulinemia, and hyperglycemia and involves complex changes in  signaling and metabolism that may be regulated at multiple levels: 1) altered membrane ultrastructure and  signaling;; 2) altered mitochondrial function and dynamics. As such, the mitochondria and membrane could  be defined as integrative control points in the heart to adapt to diabetic stress and offer novel therapeutic  targets. A metabolic, molecular regulator that integrates membrane and mitochondrial signaling has not been  identified.     Over the last 7 years of funding, this VA Merit proposal has studied caveolin biology in the setting of diabetes,  and then kinase regulation in the setting of ischemia-­reperfusion injury. Building upon our findings, this renewal  will merge these two ideas to propose a novel metabolic, molecular regulator of cardiac function critical to  diabetic cardiomyopathy.  Signaling molecules exist as dynamic, spatially organized multi-­protein complexes in  lipid-­rich microdomains of the plasma membrane continuously forming and dissociating under basal or  stimulated conditions. Caveolae are cholesterol and sphingolipid-­enriched structures that form microscopically  distinct flask-­like invaginations of the plasma membrane. Our laboratory and others have shown that the  caveolar structural proteins, caveolins, act as scaffolding molecules to aid in localization and regulation of  receptors and signaling molecules to facilitate coordinated, precise, and rapid regulation of cell function.  Recent evidence suggests that caveolins may exist outside of caveolae and may regulate signaling and  membrane dynamics in distinct organelles. Little information exists regarding protein kinase A (PKA)  localization and functionality in caveolae. Preliminary data suggest that caveolae regulate cellular cAMP. PKA  signaling components are also localized to subcellular compartment where Cav-­3 localizes to and are enriched  in subsarcolemmal mitochondria though little is known in the setting of diabetes. We hypothesize that,  caveolin and PKA may, therefore, be a novel dyad integrating membrane and mitochondria signaling to  maintain cellular and physiological homeostasis in the diabetic heart. The following specific hypotheses  and aims are proposed:    Aim 1: We hypothesize that mitochondria degrade when exposed to diabetic insults and that mitochondrial  localized Cav-­3/PKA will sense cardiac metabolic load, tightly couple electron transport, limit generation of  varied reactive species, and maintain mitochondrial structure and function. To test this hypothesis, we will  determine the role of Cav-­3/PKA in mitochondrial function and structure and the therapeutic potential of  mitochondrial-­targeted gene transfer in the progression of diabetes-­induced cardiac dysfunction.    Aim 2: We hypothesize that plasma membranes degrade with diabetic insults, are less capable of healing and  maintaining coupled insulin receptor signaling, and that membrane-­localized Cav-­3/PKA will regulate these  processes to maintain normal membrane integrity. To test this hypothesis, we will determine the role of Cav-­ 3/PKA in membrane repair and signaling.