Molecular Regulators of Mitochondria in Diabetic Cardiomyopathy

糖尿病正以其流行的比例蔓延，预计到2025年，全球将有约3亿人罹患糖尿病。 心脏病是导致约80%的糖尿病患者死亡的主要原因，与糖尿病相关的心脏病通常被触发。 脂肪酸代谢异常、高胰岛素血症、糖尿病和高血糖涉及一系列复杂的代谢变化。 信号传递和细胞代谢可能在多个水平上对细胞进行调控：1)改变细胞膜和超微结构。 信号传递；;(2)改变了线粒体的功能和动力学。因此，线粒体和细胞膜可能会改变。 它被定义为一种综合性的药物控制，旨在帮助患者心脏功能适应糖尿病患者的压力，并提供一种新颖的治疗方法。 靶点：一个整合了细胞膜和线粒体信号转导系统的代谢和分子调控系统还没有被开发出来。 已确定。-- -- 在过去7年多的资金支持下，这项由退伍军人事务部提出的建议在糖尿病的治疗背景下进行了生物学研究。 然后在脑缺血-再灌注损伤的基础上进行蛋白激酶的调节。根据我们的研究结果，我们决定了这一更新。 我们将把这两个想法融合在一起，以提出一种全新的新陈代谢、分子生物学调节机制，对心脏功能具有至关重要的作用。 糖尿病和心肌病。一些信号分子作为一个动态的、空间上有组织的多蛋白复合体而存在。 在基底膜下，富含脂质的细胞膜微域不断地形成和解离细胞。 刺激的条件。小凹是由胆固醇和富含鞘脂的脂肪结构组成的，它们在显微镜下形成。 质膜上明显的烧瓶状凹陷。我们的实验室和其他实验室已经证明了这一点。 凹陷的结构蛋白，即凹陷蛋白，可以作为脚手架分子，帮助它们在本地化进程和监管进程中发挥作用。 受体传递和传递信号的分子有助于更好地协调、精确、快速地调节细胞功能。 最近的证据表明，小凹病毒可能也存在于小窝病毒的外部，它们可能不会调节信号转导和信号传导。 膜的动力学存在于不同的细胞器中。关于蛋白激酶A(PKA)的信息很少。 小窝的定位和功能存在于小窝中。初步的研究数据表明，小窝可能调节细胞内的细胞分化。 发出信号的组件也被本地化到亚细胞组件舱，在那里，CAV-3将组件本地化，并对其进行进一步浓缩。 在肌膜下的线粒体中，尽管在糖尿病的发病机制中，人们知之甚少。我们假设，。 因此，Caveolin基因和KPKA基因可能成为一种新的二联体，整合细胞膜和线粒体信号。 在糖尿病患者心脏中维持细胞功能和生理状态的动态平衡。以下是以下几个具体的假设。 并提出了这些目标： -- 目标1：我们假设，当暴露在糖尿病患者面前时，线粒体会退化，这侮辱了他们，并破坏了线粒体。 本地化的Cav-mi3/PKA将更好地感知心脏代谢负荷，紧密耦合电子传递，限制心脏代谢物的产生。 各种不同的活性物质，维持着线粒体的结构和功能。为了检验这一假说，我们将继续努力。 确定Cav-3/PKA蛋白在线粒体功能调控和结构调控中的重要作用，并探讨其潜在的治疗作用。 线粒体靶向基因转移在糖尿病引起的心脏功能障碍的早期进展过程中起作用。 -- 目标2：我们假设血浆膜会随着糖尿病患者的侮辱而降解，他们治疗糖尿病的能力也会降低。 维持与胰岛素受体偶联的信号、信号和信号，即膜定位的Cav-3/PKA受体将不会调节这些信号。 过程需要保持膜的正常和完整。为了检验这一假说，我们将无法确定Cav的主要作用。 3/PKA参与细胞膜修复和信号转导。

Diabetes is at epidemic proportions, with 300 million people worldwide projected to have diabetes by 2025.  Heart disease is the cause of death in 80% of diabetic patients. Heart disease related to diabetes is triggered  by alteration in fatty acid metabolism, hyperinsulinemia, and hyperglycemia and involves complex changes in  signaling and metabolism that may be regulated at multiple levels: 1) altered membrane ultrastructure and  signaling;; 2) altered mitochondrial function and dynamics. As such, the mitochondria and membrane could  be defined as integrative control points in the heart to adapt to diabetic stress and offer novel therapeutic  targets. A metabolic, molecular regulator that integrates membrane and mitochondrial signaling has not been  identified.     Over the last 7 years of funding, this VA Merit proposal has studied caveolin biology in the setting of diabetes,  and then kinase regulation in the setting of ischemia-­reperfusion injury. Building upon our findings, this renewal  will merge these two ideas to propose a novel metabolic, molecular regulator of cardiac function critical to  diabetic cardiomyopathy.  Signaling molecules exist as dynamic, spatially organized multi-­protein complexes in  lipid-­rich microdomains of the plasma membrane continuously forming and dissociating under basal or  stimulated conditions. Caveolae are cholesterol and sphingolipid-­enriched structures that form microscopically  distinct flask-­like invaginations of the plasma membrane. Our laboratory and others have shown that the  caveolar structural proteins, caveolins, act as scaffolding molecules to aid in localization and regulation of  receptors and signaling molecules to facilitate coordinated, precise, and rapid regulation of cell function.  Recent evidence suggests that caveolins may exist outside of caveolae and may regulate signaling and  membrane dynamics in distinct organelles. Little information exists regarding protein kinase A (PKA)  localization and functionality in caveolae. Preliminary data suggest that caveolae regulate cellular cAMP. PKA  signaling components are also localized to subcellular compartment where Cav-­3 localizes to and are enriched  in subsarcolemmal mitochondria though little is known in the setting of diabetes. We hypothesize that,  caveolin and PKA may, therefore, be a novel dyad integrating membrane and mitochondria signaling to  maintain cellular and physiological homeostasis in the diabetic heart. The following specific hypotheses  and aims are proposed:    Aim 1: We hypothesize that mitochondria degrade when exposed to diabetic insults and that mitochondrial  localized Cav-­3/PKA will sense cardiac metabolic load, tightly couple electron transport, limit generation of  varied reactive species, and maintain mitochondrial structure and function. To test this hypothesis, we will  determine the role of Cav-­3/PKA in mitochondrial function and structure and the therapeutic potential of  mitochondrial-­targeted gene transfer in the progression of diabetes-­induced cardiac dysfunction.    Aim 2: We hypothesize that plasma membranes degrade with diabetic insults, are less capable of healing and  maintaining coupled insulin receptor signaling, and that membrane-­localized Cav-­3/PKA will regulate these  processes to maintain normal membrane integrity. To test this hypothesis, we will determine the role of Cav-­ 3/PKA in membrane repair and signaling.