In vitro und in vivo-Analyse der GlcNAc-1-Phosphotransferase

六聚体GlcNAc-1-磷酸转移酶复合物，由α、β和γ-亚基组成，对甘露糖-6-磷酸-Resten的生物合成至关重要，它可促进溶酶体酶的转运，对韦尔登有益。如果α、β或γ-Untereinheiten对溶酶体特异性粘脂素II和III有不良反应，则通过分离和细胞内多重溶酶体酶特性和生物化学方法进行的生物化学治疗无效。在对结核病病原体和器官的新的粘脂素II模型的研究中，我们分析了特异性物质和替代性甘露糖-6-磷酸转运蛋白的作用。Der zweite Schwerpunkt liegt auf der molekularen Analyse einzelner Domänenstrukturen der α− and β-Untereinheiten und ihre Bedeutung für die Substratbindung，Aktivität and proteolytische Prozessierung des Phosphotransferase-Komplexes sowie zur Fähigkeit mutanter Phosphotransferase-Konstrukte zur Korrektur der lysomalen Fehlsortierung in Phosphotransferase-defizienten Mauszellen. Von den Ergebnissen韦尔登neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Therapiestrategien für die Mucolipidose II erwartet.

Der hexamere GlcNAc-1-Phosphotransferase-Komplex, der aus α, β und γ-Untereinheiten zusammengesetzt ist, ist essentiell für die Biosynthese von Mannose-6-Phosphat-Resten, die für den Rezeptor-abhängigen Transport löslicher lysosomaler Enzyme benötig werden. Erbliche Defekte in den α, β oder γ-Untereinheiten führen zu den lysosomalen Speichererkrankungen Mucolipidose II und III, die biochemisch durch Fehlsortierung und intrazelluläre Defizienz multipler lysosomaler Enzyme charakterisiert und bisher nicht therapierbar sind. In den hier geplanten Untersuchungen sollen an neuen Mausmodellen der Mucolipidose II die Pathogenese und Organbeteiligung der Erkrankung, die Zusammensetzung des Speichermaterials und alternative Mannose-6-Phosphat-unabhängige Transportwege analysiert werden. Der zweite Schwerpunkt liegt auf der molekularen Analyse einzelner Domänenstrukturen der α− und β-Untereinheiten und ihre Bedeutung für die Substratbindung, Aktivität und proteolytische Prozessierung des Phosphotransferase-Komplexes sowie zur Fähigkeit mutanter Phosphotransferase-Konstrukte zur Korrektur der lysosomalen Fehlsortierung in Phosphotransferase-defizienten Mauszellen. Von den Ergebnissen werden neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Therapiestrategien für die Mucolipidose II erwartet.