Die Bedeutung des Tumor-Suppressors von Hippel-Lindau Protein (pVHL) und des Hypoxie-induzierbaren Faktors HIF-1 alpha bei metastatischem Tumorwachstum

Das Nierenzellkarzinom (NZK) ist der häufigste恶性Niere肿瘤。Die Inzidenz ist weltweit steigend und Die Überlebensrate der fortgeschrittenen Erkrankung mit Metastasen ist sehr gerering, da Die convention onellen Therapieansätze versagen。Die molekularen Grundlagen des侵袭性Wachstums von Nierenzellkarzinomen and anderen soliden tumor soren， Die Die Metastasierung beinfussen, and weitgehend ungeklärt。肿瘤抑制因子（Inaktivierung des Tumorsuppressorgens, pVHL nachweisbar）， as höchstwahrscheinlich eine schl<s:1>自我功能（sselfunktion） beder tumor - rentsteung and progression hat。pVHL list der zentrale Teil - des泛素连接酶复合物，der fgr die sauerstoffabhängige降解der Hypoxie-induzierbaren转录sfaktoren HIF-1¿和HIF-2¿verantworrich list。Beide HIF - 1 - protein在Geweben bei physiologischen Sauerstoffkonzentrationen schnell abgebaut and sind night nachweisbar的翻译结果：在正常稳定条件下，在vhl阴性肿瘤中，研究人员使用了HIF-Zielgene (z. B. VEGF) fhrt。〔1〕vhl -阴性肿瘤。德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国研究了肿瘤侵袭性Wachstum和转移性HIF-1在肿瘤侵袭性Wachstum和转移性wacherung中的作用。主要研究方向：Cre/LoxP-System在肿瘤细胞转移基因中的选择性研究Mäuse VHL基因的非活性研究，在肿瘤细胞转移基因中的选择性研究，在肿瘤细胞转移基因中的选择性研究，在肿瘤细胞转移基因中的选择性研究，在肿瘤细胞转移基因中的选择性研究，在肿瘤细胞转移基因中的选择性研究，在肿瘤细胞转移基因中的选择性研究，在肿瘤细胞侵袭基因中的选择性研究，在肿瘤细胞转移基因中的选择性研究，在肿瘤细胞浸润基因中的选择性研究，在肿瘤细胞浸润基因中的选择性研究，在肿瘤细胞浸润基因中的选择性研究sauerstoffunabhängiguh HIF¿-unabhängige VHL-Funktionen bei diesen Veränderungen zu characterterisieren, soll in einem weiteren Ansatz in denselben Tumorzellen zusätzlich HIF-1¿inaktivierverden。肿瘤进展与转移：肿瘤进展与转移：肿瘤进展与转移：肿瘤进展与转移：肿瘤进展与转移：肿瘤进展与转移：肿瘤进展。

Das Nierenzellkarzinom (NZK) ist der häufigste maligne Tumor der Niere. Die Inzidenz ist weltweit steigend und die Überlebensrate der fortgeschrittenen Erkrankung mit Metastasen ist sehr gering, da die konventionellen Therapieansätze versagen. Die molekularen Grundlagen des aggressiven Wachstums von Nierenzellkarzinomen und anderen soliden Tumoren sowie die Faktoren, die die Metastasierung beeinflussen, sind weitgehend ungeklärt. Bei der Mehrzahl der klarzelligen NZK ist eine Inaktivierung des Tumorsuppressorgens pVHL nachweisbar, das höchstwahrscheinlich eine Schlüsselfunktion bei der Tumorentstehung und ¿progression hat. pVHL ist der zentrale Teil des Ubiquitin-Ligase-Komplexes, der für die sauerstoffabhängige Degradation der Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren HIF-1¿ und HIF-2¿ verantwortlich ist. Beide HIF¿-Proteine werden dadurch in Geweben bei physiologischen Sauerstoffkonzentrationen schnell abgebaut und sind nicht nachweisbar. Im Gegensatz dazu sind sie in VHL-negativen Tumoren unter Normoxie stabilisiert, was zur Aktivierung typischer HIF-Zielgene (z. B. VEGF) führt. Dies ist wahrscheinlich eine der Ursachen des hypervaskularisierten Phänotyps der VHL-negativen Tumoren. Der Einfluss von pVHL selbst, der HIF¿-Stabilisierung bei VHL-Inaktivierung und der Aktivierung der HIF¿-Zielgene auf den Malignitätsgrad von Tumoren und auf die Metastasierungsfähigkeit, sind weitgehend ungeklärt. Mit Hilfe eines gut charakterisierten genetischen Mausmodells des metastasierenden Mammakarzinoms wird die Rolle von pVHL und HIF-1¿ in Tumorzellen bei invasivem Wachstum und bei der Metastasierung untersucht. Mit dem Cre/LoxP-System soll selektiv nur in den Tumorzellen dieser transgenen Mäuse VHL inaktiviert werden, um die Auswirkungen eines sauerstoffunabhängig aktivierten HIF-Systems auf die Invasion, auf die Zell-Zell-Interaktion und -Adhäsion, auf die Epitheliale Mesenchymale Transition und auf die Metastasierung zu untersuchen. Um HIF¿-unabhängige VHL-Funktionen bei diesen Veränderungen zu charakterisieren, soll in einem weiteren Ansatz in denselben Tumorzellen zusätzlich HIF-1¿ inaktiviert werden. Durch den Vergleich des Wachstums- und Metastasierungsverhaltens von VHL-defizienten Tumoren und von VHL- und HIF-1¿ defizienten Tumoren mit Wildtyp-Tumoren sollen neue Erkenntnisse über die funktionelle Bedeutung der einzelnen Faktoren bei der Tumorprogression und Metastasierung gewonnen werden.