Rolle der löslichen Guanylyl-Cyclase bei der Signaltransduktion durch Superoxidanion-Radikale

[e] gibt vermehrt Hinweise， daß die biologische Bedeutung von超氧化阴离子- radikalen (O2) nicht auf3功能也zytotoxisches Prinzip stimulliter Makrophagen/Neutrophiler Granulozyten beschränkt ist， sondereine intrazelluläre Signalwirkung umfaßt.]Diese Neueinschätzung rzt vor allem daher, daß in vielen Zellen ein transienter Anstieg der O2—Bildung durch Rezeptor-abhängige Prozesse ausgelöst werden kann。Weiterhin wurden erste zielprotein identifiziert, die durch O2- direct in irer Funktion beinfluß t werden, and bei einer Reihe von biologischen Prozessen wurde eine kausale Beziehung zu erhöhter O2- Bildung hergestellt。所以get man z.B. bei vaskulären dysfuncktionen unterschiedlicher Genese davon aus, dasnicht in erster Linie die endotheeliale NO-Bildung verminderist, modern die no - bioverf<s:1> - barkeit durch Reaktion mit dem vermehrt gebildeten O2-。Zusätzlich scheinen O2-与dch疾病反应gebildete peroxynitr (ONOO-) dch spezifische相互作用dch schideenen信号转导-蛋白zur vaskulären功能障碍直接beizutragen。Im kardiovaskulären System ist die lösliche关苷基环化酶（sGC） in schl<s:1> sselenzyme der Stickstoffmonoxid(NO)-abhängigen信号转导。体外实验研究了sGC对O2逆转录酶的影响。在diesem项目wollen - wir klären中，o_2 - die sGC在摄入Zellen时直接被感染können o_2 - Prozess cause和vaskulären功能障碍（dysfunctiontionen mit erhöhter O2- Bildung beilingist）。大祖wollen wir在体外研究中对Hemmung的机制研究sGC-Aktivität durch O2- aufklären，在intakten Zellen和“gesundem”和“krankem”vaskulärem Gewebe die biologische Bedeutung dieses Phänomens berpr<e:1> fen。

Es gibt vermehrt Hinweise, daß die biologische Bedeutung von Superoxidanion-Radikalen (O2) nicht auf ihre Funktion als zytotoxisches Prinzip stimulierter Makrophagen/Neutrophiler Granulozyten beschränkt ist, sondern auch eine intrazelluläre Signalwirkung umfaßt. Diese Neueinschätzung rührt vor allem daher, daß in vielen Zellen ein transienter Anstieg der O2--Bildung durch Rezeptor-abhängige Prozesse ausgelöst werden kann. Weiterhin wurden erste Zielproteine identifiziert, die durch O2- direkt in ihrer Funktion beeinflußt werden, und bei einer Reihe von biologischen Prozessen wurde eine kausale Beziehung zu erhöhter O2--Bildung hergestellt. So geht man z.B. bei vaskulären Dysfunktionen unterschiedlicher Genese davon aus, daß nicht in erster Linie die endotheliale NO-Bildung vermindert ist, sondern die NO-Bioverfügbarkeit durch Reaktion mit dem vermehrt gebildeten O2-. Zusätzlich scheinen O2- und das durch diese Reaktion gebildete Peroxynitrit (ONOO-) durch spezifische Interaktion mit verschiedenen Signaltransduktions- proteinen zur vaskulären Dysfunktion direkt beizutragen. Im kardiovaskulären System ist die lösliche Guanylylcyclase (sGC) ein Schlüsselenzym der Stickstoffmonoxid(NO)-abhängigen Signal- transduktion. In vitro wird der sGC durch O2 reversibel gehemmt. In diesem Projekt wollen wir klären, ob O2- die sGC in intakten Zellen direkt beeinflussen können oder ob dieser Prozess kausal an vaskulären Dysfunktionen mit erhöhter O2--Bildung beteiligt ist. Dazu wollen wir einerseits in in-vitro-Studien den Mechanismus der Hemmung der sGC-Aktivität durch O2- aufklären, andererseits in intakten Zellen und an "gesundem" und "krankem" vaskulärem Gewebe die biologische Bedeutung dieses Phänomens überprüfen.