Die Rolle von Vitamin D3-Derivaten und des Vitamin D Rezeptors bei der Entstehung und Behandlung von Patched-assoziierten Tumoren

dm肿瘤抑制素补丁（Ptch）的基因表达与基因表达：Pumpfunktion fdr维生素d3衍生物zugeschrieben， welche die Aktivität von Smoothend (Smo) and damit die Aktivität der Hedgehog (Hh)-Signalkaskade reguleren。引用本文：Rahmen des durch die DFG geförderten gezeigt werden项目，pch - defizizente Tumorzellen tatsächlich keine smoo - inhibitorchen molek<e:1> le sezernien, and das es es bei diesen molek<e:1> len in Vitamin d3 - derivatives handelen könnte。weiterin zeigen die Daten, dass 1α,25(OH)2D3 die Aktivität der hh -信号通路与pchdefizen肿瘤细胞增殖的体外高效研究。疾病效应在体内的影响在tiermodel中得到了验证。因此，<s:1> hrt eine Behandlung mit 1α,25(OH)2D3 bei 50% von klinisch-auffälligen ptch - associate Rhabdomyosarkomen （RMS）为“稳定病”。他们分别得到了“h-信号”、“差异诱导”和“扩散”。[4] [endleletzteren Effekte werden] [m] mausmodelell f<s:1> (BCC) - associziierte Basaliom (BCC)]。在diesem model konnte zusätzlich gezeigt werden中，dass die anti-tumor Wirkung von 1α,25(OH)2D3 umso stärker ist, je frher die tumor mit 1α,25(OH)2D3 behandelt werden。Die Ergebnisse ausder ersten Förderperiode wurden bem临床研究与出版杂志（英文版）。in Rahmen der zweiten Förderperiode soll untersuveden, b .抗肿瘤Wirkung von 1α，25(OH)2D3联合刺激der dr- signalaskade和/ der einer Hemmung der hh - signalaskade ausgelöst wind。1α,25(OH)2D3 die Hh-Signalkaskade auch in Vdr-/- Zelllinien modulliert and welche Auswirkungen das Ausschalten der gli - transkritionsaktoren auf die Vdr- expression aus<e:1> [j]。Zusätzlich wind分析仪，研究ptch - associziiten tumor中1α，25(OH)2D3-Metabolismus gestört。1α,25(OH) 2d3 -代谢物。Zusätzlich soll versucht werden die therapeutische workksamkeit von 1α,25(OH)2D3 im Rahmen iner combinationstherapie zu erhöhen。Da unsere vorläufigen细胞培养实验，dass 1α,25(OH)2D3和拓扑异构酶II抑制剂阿霉素的抗增殖作用verstärkt， sollen Mäuse mit pch -关联物RMS研究，pch -关联物在联合用药中的作用。schließ ßlich sollen auch Ptchassoziierte medloblastome auf 3 Ansprechen gegenber 1α,25(OH)2D3 unsusucht werden。

Dem Tumorsuppressorgen Patched (Ptch) wird seit geraumer Zeit eine Pumpfunktion für Vitamin D3-Derivate zugeschrieben, welche die Aktivität von Smoothend (Smo) und damit die Aktivität der Hedgehog (Hh)-Signalkaskade regulieren. Im Rahmen des durch die DFG geförderten Projekt konnte gezeigt werden, dass Ptch-defiziente Tumorzellen tatsächlich keine Smo-inhibitorischen Moleküle sezernieren, und dass es sich bei diesen Molekülen um ein Vitamin D3-Derivat handeln könnte. Weiterhin zeigen die Daten, dass 1α,25(OH)2D3 die Aktivität der Hh-Signalkaskade und die Proliferation in Ptchdefizienten Tumorzellen in vitro effizient hemmt. Diese Effekte konnten auch in vivo im Tiermodell demonstriert werden. So führt eine Behandlung mit 1α,25(OH)2D3 bei 50% von klinisch-auffälligen Ptch-assoziierten Rhabdomyosarkomen (RMS) zur „stable disease“. Dies geht mit einer Hemmung des Hh-Signalweges, der Induktion von Differenzierungsmarkern und mit einer verminderten Proliferationsrate einher. Die letzteren Effekte werden auch im Mausmodell für das Ptch-assoziierte Basaliom (BCC) beobachtet. In diesem Modell konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die anti-tumorale Wirkung von 1α,25(OH)2D3 umso stärker ist, je früher die Tumoren mit 1α,25(OH)2D3 behandelt werden. Die Ergebnisse aus der ersten Förderperiode wurden beim Journal of Clinical Investigation zur Publikation eingereicht. Im Rahmen der zweiten Förderperiode soll untersucht werden, ob die anti-tumorigene Wirkung von 1α,25(OH)2D3 durch eine Kombination aus Stimulation der Vdr-Signalkaskade und/oder einer Hemmung der Hh-Signalkaskade ausgelöst wird. Hierzu wird untersucht, ob 1α,25(OH)2D3 die Hh-Signalkaskade auch in Vdr-/- Zelllinien moduliert und welche Auswirkungen das Ausschalten der Gli-Transkriptionsfaktoren auf die Vdr-Expression ausüben. Zusätzlich wird analysiert, ob der 1α,25(OH)2D3-Metabolismus in Ptch-assoziierten Tumoren gestört ist. Diese Untersuchungen umfassen HPLC und massenspektroskopische Untersuchungen von 1α,25(OH)2D3-Metaboliten. Zusätzlich soll versucht werden die therapeutische Wirksamkeit von 1α,25(OH)2D3 im Rahmen einer Kombinationstherapie zu erhöhen. Da unsere vorläufigen Zellkulturexperimente zeigen, dass 1α,25(OH)2D3 den anti-proliferativen Effekt des Topoisomerase II Inhibitors Doxorubicin verstärkt, sollen Mäuse mit Ptch-assoziierten RMS mit diesen beiden Medikamenten in Kombination behandelt werden. Schließlich sollen auch Ptchassoziierte Medulloblastome auf ihre Ansprechen gegenüber 1α,25(OH)2D3 untersucht werden.