Transgene Mausmodelle für die hereditäre spastische Paraplegie Typ 31 und axonale Degeneration

遗传性截瘫（HSP）是一个由Erkrankungen基因遗传的异质群，其临床表现是一种具有明确主要症状的进行性Schwäche和Spastik。神经病理学Korrelat是一种从远端到近端的运动神经元轴突变性。Dieser Prozess kann über die Störung unterschuedlicher zellulärer Funktionen vermittelt sein.Die relativ häufige，autosomal dominant vererbte Form SPG31 HSP beruht auf verändernden（missense）（有歧义）（无意义，移码）REEP 1基因突变，REEP 1蛋白的功能及其致病机理的研究进展在产生两种相关的Mausmodelle的基础上：一种敲入一种人类病原体的错义突变和一种基于缺失的敲除。该结构具有运动、轴向整合、超微结构和基因表达韦尔登。在体外研究中，我们发现，一种主要的Zellkulturen sollen zusätzliche Einblicke in die Störung spezifischer Prozesse wie axonales Wachstum，intrazellulärer Transport oder Energiegewinnung liefern.我们发现，我们的Erkenntnisse Rückschlüsse auf REEP 1-abhängige Prozesse in der Nervenzelle liefern韦尔登und somit zu einem besseren Verständnis der axonalen Integrität bzw.退化beitragen。模型之间的相似性研究表明，错义突变具有显性负效应，或在单倍突变模拟中具有显性负效应。Das so generierte Wissen wäre nicht zuletzt auch wegen der Bereitstellung entsprechender Modelle，von direkter Relevanz für die Entwicklung therapeutischer Schugien.

Die hereditären spastischen Paraplegien (HSP) sind eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die klinisch über eine progrediente Schwäche und Spastik der Beine als Hauptsymptome definiert sind. Neuropathologisches Korrelat ist eine von distal nach proximal fortschreitende Degeneration des Axone des ersten Motoneurons. Dieser Prozess kann über die Störung unterschiedlicher zellulärer Funktionen vermittelt sein.Die relativ häufige, autosomal dominant vererbte Form SPG31 HSP beruht auf verändernden (missense) oder trunkierenden (nonsense, frameshift) Mutationen im REEP1 Gen, ohne dass die Funktion des REEP1 Proteins und damit die Pathogenese der Erkrankung bekannt ist.Der vorliegende Antrag zielt auf die Beschreibung der molekularen Pathogenese von SPG31 HSP basierend auf der Generierung zweier relevanter Mausmodelle: ein knockin einer humanpathogenen missense Mutation und ein deletionsbasierter knockout. Die Tiere sollen vergleichend hinsichtlich Motorik, axonaler Integrität, Ultrastruktur und Genexpression charakterisiert werden. In vitro Untersuchungen an primären Zellkulturen sollen zusätzliche Einblicke in die Störung spezifischer Prozesse wie axonales Wachstum, intrazellulärer Transport oder Energiegewinnung liefern.Wir erwarten, dass unsere Erkenntnisse Rückschlüsse auf REEP1-abhängige Prozesse in der Nervenzelle liefern werden und somit zu einem besseren Verständnis der axonalen Integrität bzw. Degeneration beitragen. Die parallele Untersuchung beider Modelle wird klären, ob missense Mutationen über einen dominant negativen Effekt oder in Analogie zu trunkierenden Mutationen über Haploinsuffizienz wirken. Das so generierte Wissen wäre nicht zuletzt auch wegen der Bereitstellung entsprechender Modelle, von direkter Relevanz für die Entwicklung therapeutischer Strategien.