A "Circuits-First" Platform for Personalized Neurostimulation Treatment

总结/摘要 精神疾病是美国医疗保健利用成本的最大来源，也是非医疗保健费用最高的来源。 世界范围内的传染性疾病-估计到2030年，每年将造成6万亿美元的社会负担。的 我们定义精神病诊断的方式（即仅基于症状群）和识别 治疗（即利用意外发现）未能实质上减轻这些疾病的致残负担。 这些疾病通常在生命早期出现并持续存在。毫不奇怪，个别精神病诊断是 高度临床和生物学异质性，诊断中的变异性与 诊断之间。 机械上不同的精神病药物靶点的数量也没有增长， 几十年来，通常只有一半的患者在临床试验中反应良好。 公众对精神病的污名 疾病仍然是显而易见的，因为外行对这些疾病的大脑基础的理解与 科学家们越来越兴奋地认为， 神经生物学然而，神经成像作为人类神经科学的主要工具，已经被大量用于 将这些任意定义的诊断与健康个体进行比较， 从客观生物学的角度来看。成像也是一种纯粹的观察方法，因此不能 它本身提供了对电路的因果理解，这是从描述性过渡到 对精神疾病的基于电路的机械理解，可以直接指导新的干预措施。 这里我 提出一个新的诊断和治疗发展框架，超越任意性， 传统诊断的异质性、组间水平影像学分析的局限性以及当前试验的局限性 治疗计划的错误方法。 相反，这个“电路-电路优先”平台专注于了解 个体患者脑回路中的因果关系作为个性化诊断和治疗的手段， 个体定制的可塑性-诱导神经刺激，建立电路和临床之间的直接联系 结果。 这种“电路优先”方法的成功实施将建立一个快速 转化为其他精神疾病，以及更进一步转化为特定的神经疾病（例如中风， 帕金森氏症），其中电路扰动突出。重要的是，尽管我的方法很新奇， 一个易于扩展的平台，只需简单修改，就有可能改变临床实践 在短期内。 这是通过使用广泛适用的，已经FDA批准的工具（例如， 经颅磁刺激（TMS）和脑电图（EEG）），以及它可以 在临床医生的办公室环境中进行，因此不限于专门研究 labs.

SUMMARY/ABSTRACT    Mental  illnesses  are  the  largest  source  of  healthcare  utilization  costs  in  the  US,  and  the  costliest  of  non-­ communicable diseases worldwide – estimated to result in $6 Trillion in annual societal burden by 2030. The  way  in  which  we  have  defined  psychiatric  diagnoses  (i.e.  based  only  on  symptom  clusters)  and  identified  treatments  (i.e.  capitalizing  on  serendipity),  has  failed  to  substantially  mitigate  the  disabling  burden  of  these  diseases, which typically appear early in life and persist. Not surprisingly, individual psychiatric diagnoses are  highly  clinically  and  biologically  heterogeneous,  with  as  much  or  greater  variability  within  a  diagnosis  as  between  diagnoses.  The  number  of  mechanistically  distinct  psychiatric  drug  targets  has  also  not  grown  in  decades,  and  typically  only  half  of  patients  respond  well  in  clinical  trials.  Public  stigma  towards  psychiatric  disorders  remains  palpable,  as  lay  understanding  of  the  brain  bases  of  these  conditions  contrasts  with  the  growing  excitement  amongst  scientists  for  the  potential  of  grounding  diagnosis  and  treatment  directly  in  neurobiology. Neuroimaging, as the dominant tool in human neuroscience, however, has been used largely for  comparing  these  arbitrarily-­defined  diagnoses  against  healthy  individuals  not  for  robustly  characterizing  individual patients in objective biological terms. Imaging is also a purely observational method, and thus cannot  by itself provide the causal understanding of circuitry that is necessary for transitioning from a descriptive to a  circuit-­based  mechanistic  understanding  of  mental  illness  that  can  directly  guide  novel  interventions.  Here,  I  propose  a  new  diagnostic  and  treatment  development  framework  that  transcends  the  arbitrariness  and  heterogeneity  of  traditional  diagnoses,  the  limitations  of  group-­level  imaging  analyses  and  current  trial-­and-­ error  approaches  to  treatment  planning.  Rather,  this  “Circuits-­First”  platform  focuses  on  understanding  causality in the brain circuits of individual patients as a means for personalized diagnosis and treatment using  individually-­tailored plasticity-­inducing neurostimulation, establishing direct linkage between circuits and clinical  outcome.  Successful  implementation  of  this  “Circuits-­First”  approach  will  establish  a  platform  for  rapid  translation  to  other  psychiatric  disorders,  and  beyond  to  specific  neurological  disorders  (e.g.  stroke,  Parkinson’s) where circuit perturbations are prominent. Importantly, despite its novelty, my approach will create  a readily scalable platform that, with simple modifications, can have the potential to transform clinical practice  in  the  near  term.  This  is  facilitated  by  the  use  of  broadly-­applicable,  already  FDA-­approved  tools  (e.g.  transcranial  magnetic  stimulation  (TMS)  and  electroencephalography  (EEG)),  and  the  fact  that  it  can  be  performed  in  the  office-­based  settings  of  the  clinical  practitioner,  thus  not  restricted  to  specialized  research  labs.