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Nature子刊 | 厦门大学研究：新型铜碘簇纳米粒在肿瘤线粒体功能调控与辐射增敏中的突破
Highlights
1. 成功合成了稳定的铜碘(Cu-I)簇纳米粒子，增强了其在生物体系中的应用潜力。
2. 在低剂量X射线照射下，铜碘簇能显著诱导肿瘤细胞凋亡，提供新型癌症治疗策略。
3. 在体内实验中，铜碘簇显示良好的生物安全性和肿瘤抑制效果，具备临床应用潜力。
近日，“Nature Communications”（IF=14.7）上发表了一篇题为“Biodegradable copper-iodide clusters modulate mitochondrial function and suppress tumor growth under ultralow-dose X-ray irradiation”的文章。这篇文章探讨了可生物降解的铜碘簇（Cu-I@BSA）在低剂量X射线照射下对线粒体功能的调节及其抑制肿瘤生长的机制。
研究背景介绍
铜碘(Cu-I)簇是由铜和碘元素组成的化合物，它们在化学和材料科学中具有重要的研究价值。在生物医学领域，铜碘簇因其独特的物理化学性质，如光致发光和放射致发光特性，被探索用于成像和治疗应用，例如在光动力治疗和放射治疗中。
牛血清白蛋白（BSA）是一种广泛存在于牛血液中的蛋白质，因其良好的生物相容性和低免疫原性，在生物医学研究中常用作稳定剂和载体。
光敏剂是一类在特定波长的光激发下能够产生活性氧(ROS)的分子，它们在光动力治疗中发挥关键作用。
研究思路分析
研究技术路线图
01材料设计与合成
①制备了一种新型的可生物降解铜碘(Cu-I)簇，使cationic ligand 1-propyl-1,4-diazabicyclo [2.2.2] octan-1-ium（pr-ted）作为稳定剂，并通过NMR确认了其结构。利用BSA保护Cu-I簇，形成Cu-I@BSA纳米粒子，具有约30纳米的球形形态和约102.4纳米的水动力直径。
②将erythrosin B（EB）和肝靶向配体18β-甘草酸（GA）偶联到Cu-I@BSA上，形成Cu-I@BSA-EBGA。该纳米颗粒在模拟肿瘤微环境中逐渐分解，释放Cu和I离子，并生成分子I2，从而产生更多的羟基自由基。在X射线照射下，Cu-I@BSA-EBGA能够增强单线态氧的生成，具有潜在的肿瘤光动力治疗应用价值。
02细胞水平的效应研究
①研究发现，Cu-I@BSA-EBGA的靶向修饰提高了细胞摄取效率。Cu-I@BSA-EBGA的胞吞途径研究显示，在HepG2细胞中存在能量依赖性和GA介导的胞吞作用。在HepG2多细胞球体（MSs）中，Cu-I@BSA-EBGA处理的组别中EB的荧光分布在整个MS内，而Cu-I@BSA-EB处理的组别荧光信号主要分布在MS的边缘，表明GA的肿瘤受体介导摄取行为。
②共染色实验显示，Cu-I@BSA-EBGA的橙色荧光信号与线粒体和溶酶体很好地重叠，Pearson共定位系数高于Cu-I@BSA-EB。细胞内EB浓度和Cu浓度的UV-vis分析表明，随着Cu-I@BSA-EBGA浓度的增加，细胞内EB和Cu的浓度也呈浓度依赖性增加。
③与未修饰的纳米颗粒相比，靶向修饰显著提高了肿瘤细胞毒性，特别是GA修饰的纳米颗粒在HepG2肝癌细胞中的摄取效率显著高于其他细胞系。Cu-I@BSA-EBGA与X射线照射结合使用，由于ROS生成增强，显示出最强的细胞杀伤效率。
④ROS的增加导致细胞功能障碍，抑制了集落形成，并在G2期引起细胞周期阻滞，提高了X射线光动力疗法(X-PDT)的效率。此外，Cu-I@BSA-EBGA处理导致线粒体膜电位去极化，降低细胞ATP产生，干扰线粒体呼吸，表明其通过线粒体途径诱导细胞凋亡。
03分子机制与体内效果验证
①评估Cu-I@BSA-EBGA的辐射效应，显示其能引起与浓度和辐射相关的DNA损伤，其中辐射的影响大于纳米粒子本身。Cu-I@BSA-EBGA处理的细胞引起了细胞色素C的显著释放，X射线照射进一步增强了这种释放。
②此外，处理导致二氢硫辛酸转乙酰酶(DLAT)聚集和蛋白毒性应激，以及铁硫簇蛋白(FDX1)表达下调。Cu-I@BSA-EBGA处理降低了Bcl-2蛋白的表达，且这种下调是浓度依赖性的，X射线照射进一步加剧了这一效应。总体而言，Cu-I簇通过主动靶向线粒体机制被HCC细胞有效内化，在低剂量X射线照射下，Cu-I簇中的高碘含量增强了X射线的吸收以产生ROS，并通过发射明亮的发光激活结合的光敏剂以产生单线态氧，导致细胞死亡。
③Cu-I@BSA-EBGA纳米粒子在体内展现出显著的生物相容性，且在肿瘤组织中积累量高，表明了良好的肿瘤靶向性和持久性。在HepG2肿瘤小鼠模型中，通过静脉注射Cu-I@BSA-EBGA并结合X射线照射，显著抑制了肿瘤生长，且未引起明显的体重下降或对主要器官的损害，证实了其低毒性。
④综上，Cu-I@BSA-EBGA在低剂量X射线照射下，通过增强ROS产生、促进单线态氧生成以及结合碘的放射增敏机制，有效抑制肿瘤。此外，BSA保护的Cu-I簇在肿瘤微环境中降解，释放Cu和I离子，通过调节线粒体功能、增加氧化应激和激活Bcl-2途径来诱导细胞死亡，为铜和碘在低剂量X射线照射下诱导细胞死亡的临床应用提供了新的可能性。
图1. Cu-I@BSA-EBGA 诱导细胞死亡的机制示意图
图2. 可生物降解的碘化铜簇及其共轭的表征
图3. 体外摄取效率和细胞毒性
图4. Cu-I@BSA-EBGA 在 HepG2 细胞中的抗肿瘤机制验证
图5. 抗肿瘤效率的体内研究
结论与讨论
本研究成功开发了一种新型Cu-I簇纳米粒子，通过BSA稳定化，增强了其在生物体系中的稳定性和生物相容性。体外和体内实验表明，这些纳米粒子在低剂量X射线照射下能有效抑制肿瘤生长，通过调节线粒体功能和诱导细胞凋亡来发挥作用。
未来的研究需要进一步探索其在不同类型肿瘤中的适用性，并优化剂量和治疗方案。此外，深入研究其长期生物安全性和机制，以及如何提高其靶向性和减少潜在的副作用也是必要的。这将为临床应用提供更全面的数据支持，推动这一创新疗法的发展。