Häm-Regulation von Maus PERIOD2 in der inneren Uhr der Säugetiere

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Zirkadiane Rhythmen sind tagesperiodische Zyklen im Verhalten, der Physiologie und demMetabolismus vieler Lebewesen, welche durch die Innere Uhr erzeugt und mit dem 24-stündigen Wechsel von Tag und Nacht synchronisiert werden. Diesem 24 h Rhythmus liegenRückkopplungsschleifen der Transkription und Translation zugrunde, deren 24 h Periode durchspezifische Protein-Protein-, Protein-Kofaktorund Protein-DNA-Interaktionen,posttranslationale Modifikationen sowie zelluläre Lokalisation, Expression und Abbau vonUhrenproteinen erzeugt wird. Für die Säugetier (Maus/Mensch) Uhrenproteine PERIOD2,REV-ERBα/β und NPAS2 wurde gezeigt, dass ihre Aktivität durch Bindung des Kofaktors Hämreguliert wird. Um ein detailliertes Verständnis der Regulation der Säugetier-Uhr durch Häm zugewinnen, sollen Röntgenstrukturen der Häm-gebundenen Form von Maus PERIOD2 (mPER2)in verschiedenen Redox-Zuständen (Fe(III), Fe(II)) sowie in Gegenwart verschiedener axialerGas-Liganden (NO, CO) bestimmt und der Einfluss von Häm auf die Interaktion von mPER2mit anderen Uhrenproteinen (z. B. mCRY1/2, mPER1/3, mBMAL1) untersucht werden. DasZusammenspiel mit weiteren Häm-bindenden Uhrenproteinen wie z. B. REV-ERBα/β undNPAS2 soll untersucht und in einen zellulären Kontext gebracht werden. Abschließend sollenStudien mit organochemisch erstellten Häm-Derivaten eine pharmakologische Anwendungvorschlagen.