Die Bedeutung der Disintegrin Metalloproteinase ADAM15 für die chondrozytäre Zell-Matrix-Interaktion in der Pathogenese der Osteoarthrose

解整合素金属蛋白酶 ADAM15 对软骨细胞-基质相互作用在骨关节病发病机制中的重要性

• 批准号: 137235568
• 负责人: Professor Dr. Harald Burkhardt
• 金额: --
• 依托单位: Klinik 2 - Hämatologie/Onkologie, Rheumatologie und Infektiologie/HIV
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/137235568?language=en
• 关键词: Die; Bedeutung; der; Disintegrin; Metalloproteinase

Die Osteoarthrose (OA) ist die häufigste muskuloskeletale Erkrankung. Klinisch und pathogenetisch heterogen- tragen genetische Faktoren, mechanische Überlastungen, sowie oxidativer bzw. genotoxischer Stress zu chondrozytären Seneszenz- bzw. Apoptosevorgängen bei, die in den progredienten Verlust intakten Knorpels münden. Eigene Vorarbeiten konnten die Disintegrin-Metalloproteinase ADAM15 als bereits früh in OA-Chondrozyten heraufreguliertes Molekül, das unabhängig von seiner Metalloproteinasedomäne matrixadhäsionsfördernde und antiapoptotische Signale vermittelt, identifizieren. Für die durch eine akzelerierte Arthroseentwicklung in ADAM15-defizienten Mäusen belegten homöostatischen ADAM15-Effekte, scheint seine Modulation der fokalen Adhäsionskinase (FAK) sowie die Aktivierung antiapoptotischer Effektoren bedeutsam. Zur Klärung der involvierten molekularen Mechanismen soll in Transfektionsstudien von T/C28a4 Chondrozyten und HEK 293 Zellen die zytoplasmatische ADAM15 Domäne hinsichtlich ihrer Interaktion mit FAK modellhaft funktionell charakterisiert werden (Mammalian-Two-Hydrid, Immunpräzipitations- und Phosphorylierungsstudien). Am etablierten Zelllinienmodell soll nach Apoptoseinduktion die ADAM15-abhängige Aktivierung antiapoptotischer Effektoren quantifiziert und mittels Western-Blot und nachfolgenden siRNA-Transfektionsstudien hinsichtlich der beteiligten Apoptose-inhibitorischen Proteine analysiert werden. Eine Ergebnisvalidierung erfolgt an artikulären Primärchondrozyten sowie immunhistologisch an OA-Knorpel. Ziel ist es einerseits, mögliche OA-assoziierte Störungen der ADAM15-abhängigen Zytoprotektion aufzudecken, andererseits über ihr verbessertes molekulares Verständnis potentielle neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren.

骨关节病（OA）是一种严重的肌肉萎缩症。临床和发病异质性--遗传因素、机制和氧化物。genotoxischer Stress zu chondrozytären Seneszenz- bzw.死亡是在进步的文学作品中被Knorpels所吸收。OA-Chondrozyten heraufreguliertes Molekül中存在的固有的解离素-金属蛋白酶ADAM 15，其不受金属蛋白酶基质粘附和抗增殖信号的影响。Für die durch eine akzelerierte Arthroseentwicklung in ADAM 15-defizienten Mäusen belegten homostatischen ADAM 15-Effekte，scheint seine Modulation der fokalen Adhäsionskinase（FAK）sowie die Aktivierung antitetischer Effektoren bedeutsam.在T/C28 a4软骨细胞和HEK 293细胞的转移研究中，涉及分子机制的研究是通过FAK模型的功能性特征韦尔登（哺乳动物-双氢、免疫和磷酸化研究）来进行的。建立Zelllinienmodell模型是为了对凋亡诱导的ADAM 15-抗凋亡活性进行定量，并使用Western-Blot和随后的siRNA-Transfektionsstudy对凋亡诱导蛋白进行韦尔登。用OA-Knorpel免疫组织学方法对Primärchondrozyten人工关节进行了有效性验证。Ziel ist es einerseits，mögliche OA assoziierte Störungen der ADAM 15-abhängigen Zytoprotektion aufzudecken，andererseits über ihr verbessertes molekulares Verständnis potentielle neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifieren.