Einfluss von oxidativem Stress auf die DNA-Reparatur

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Oxidativer Stress löst in Zellen über die Aktivierung bzw. Inaktivierung redox-sensitiver Transkriptionsfaktoren und anderer Proteine eine Vielzahl von Reaktionen aus, die nach heutiger Kenntnis weit reichende Bedeutung für Alterungsprozesse, Krebsentstehung und Immunabwehr haben. Ein neuer und unerwarteter Befund ist, dass auch die Reparatur oxidativer DNA-Modifikationen stark von Redox-Prozessen in den Zellen beeinflusst wird. Besonders bemerkenswert erscheint, dass eine genetische Variante der humanen Reparaturglykosylase OGG1, deren Vorkommen mit erhöhter Tumorinzidenz verbunden ist, schon bei geringem oxidativem Stress eine verlangsamte Reparatur aufweist. In diesem Projekt sollen die Auswirkungen der Redox-Abhängigkeit der DNA-Reparatur weiter untersucht und mechanistisch geklärt werden. Die Reparaturkapazität beider Varianten soll dazu unter dem Einfluss verschiedener physiologisch relevanter Redox-modulierender Bedingungen in kultivierten Zellen bestimmt werden und die Auswirkungen auf die genetische Stabilität gemessen werden. Zur Aufklärung der Mechanismen wird untersucht, welche zellulären Stress-Signale an der Reparaturhemmung beteiligt sind und welche Schritte der Reparatur bzw. welche Interaktionspartner von OGG1 für den Effekt entscheidend sind. Schließlich soll die Bedeutung der Redox-Sensitivität der Reparatur unter pathologischen Bedingungen bei Menschen überprüft werden. Als Modell dienen hierbei Lymphozyten von Patienten mit chron. entzündlichen Darmerkrankungen, deren Reparaturkapazität mit der von Kontrollpersonen verglichen wird.