Bedeutung der oxidativen DNA-Schädigung für die Tumorentstehung

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Oxidative DNA-Modifikationen entstehen in allen Zellen und Geweben ständig unter dem Einfluss reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Sie sind eine wichtige Quelle "spontaner" Mutationen und tragen deshalb vermutlich zur spontanen Krebsentstehung bei. Die tatsächliche Bedeutung der oxidativen DNA-Schädigung für die Kanzerogenese in verschiedenen Organen ist bisher allerdings unklar und wird in diesem Projekt untersucht. Folgende zwei Fragestellungen stehen dabei im Mittelpunkt: (1) Welche endogenen Faktoren haben Einfluss auf die Spiegel oxidativer DNA-Modifikationen in den Zellen und welcher Mechanismus liegt jeweils zugrunde? (2) Welche Konsequenzen haben höhere Spiegel endogener oxidativer DNA-Modifikationen für die Mutagenese und die Kanzerogenese in viov. Die Untersuchungen zu den Konsequenzen oxidativer DNA-Schäden in vivo erfolgen an den seit kurzem zur Verfügung stehenden ogg1(-/-)-knockout und ogg1(-/-)/csb(-/-)-double-knockout Mäusen, die in der Reparatur von 8-Hydroxyguanin, der vermutlich wichtigsten oxidativen DNA-Basenmodifikation, defekt sind und für die in den Vorarbeiten bereits erhöhte Gleichgewichtsspiegel von 8-Hydroxyguanin nachgewiesen wurden. Die Untersuchungen zum Einfluss endogener Faktoren (mitochondriale Atmungskette, Cytochrom-P450; Reparaturproteine) erfolgen durch Transfektionsexperimente und andere gezielte Veränderungen in Zellkultur.