Molekulare und funktionelle Analyse epidermaler Lipoxygenasen in der Pathogenese der kongenitalen Ichthyosen

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Autosomal rezessive kongenitale Ichthyosen (ARCI) bilden eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Genodermatosen, die durch eine generalisierte Schuppung der Haut und Erytheme gekennzeichnet sind. Sowohl Größe und Farbe der Hautschuppen als auch das Ausmaß der Hautrötungen sind variabel. Bisher sind sechs verschiedene Genloci beschrieben worden, darunter einer auf Chromosom 17pl3, den wir im Jahr 2001 identifizieren konnten. In den betroffenen Familien wurden inaktivierende Mutationen in den Lipoxygenase (LOX)- Genen ALOX12B und ALOXE3 nachgewiesen, die von uns aus der Haut von Mäusen und Menschen kloniert und an diesem Locus kartiert worden waren. Bei den betroffenen Genprodukten handelt es sich um zwei neuartige LOX, die 12R-LOX und die Epidermis-Typ LOX-3 (eLOX-3). 12R-LOX und eLOX-3 unterscheiden sich von allen anderen Säuger-LOX durch ihre ungewöhnlichen strukturellen und enzymatischen Eigenschaften, Die beiden Enzyme kommen überwiegend in der Haut vor und scheinen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Wachstum und Differenzierung zu spielen. Ihre molekulargenetische und funktionelle Charakterisierung soll einen Einblick in die Pathogenese der kongenitalen Ichthyose geben. Für Untersuchungen zur Funktion bezw. der Wirkungen des Funktionsverlustes der LOX in normalen Keratinozyten, Keratinozyten von Patienten und bei Knockout-Mäusen werden Modellsysteme etabliert, die auch präklinischen Studien für eine pharmakologische Intervention dienen werden.