Molekulare und funktionelle Charakterisierung humaner Peroxine

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Defekte in der Biogenese von Peroxisomen führen zum Ausfall multipler peroxisomaler Stoffwechselwege und zu einem meist letalen klinischen Phänotyp, dem Zellweger Spektrum oder der Rhizomelia chondrodysplasia punctata Typ I. Mindestens dreizehn Proteine, sogenannte Peroxine, im Zytosol oder in der peroxisomalen Membran sind für die zellulären Vorgänge der humanen Peroxisomenbiogenese essentiell, ihre Funktionen und ihr Zusammenwirken sind bisher jedoch nur ungenügend geklärt. Ebenso sind die für klinischmedizinische Anwendungen wichtigen Kausalzusammenhänge zwischen dem PEX-Gendefekt, dem Funktionsausfall von Peroxinen und dem neurodegenerativen Krankheitsbild der Patienten weitgehend unbekannt. Ziel des Forschungsvorhabens ist es, einerseits neue in die Peroxisomenbiogenese involvierte humane Peroxine zu identifizieren und andererseits die Funktionen bekannter Peroxine zu charakterisieren. Die Ergebnisse sollen in das derzeit bestehende Modell zur humanen Peroxisomenbiogenese integriert und dieses Modell entsprechend angepasst werden. Zur Klärung von schweren und milderen klinischen Phänotypen, die aus einem Peroxindefekt resultieren, sollen in Pex1-/--Mäusen sowie Pex1G843D-Mäusen die Überlebenszeit, der Krankheitsverlauf und spezifische neurodegenerative Mechanismen erforscht werden. Auch sollen medikamentöse Therapieansätze, die über eine Erhöhung der Transkriptionsrate von PEX-Genen zur Induktion von Peroxisomen führen, in diesen Mausmodellen untersucht werden.