Rolle des mitochondrialen Energiestoffwechsels bei einer chronischen Schädigung des proximalen Tubulus der Niere im Rahmen erblicher Stoffwechselstörungen

Die Entwicklung einer Gehirnschädigung und einer chronischen Niereninsuffizienz ist eine häufige Langzeitkomplikation der Methylmalonazidurie.通过代谢产物（丙酰辅酶A、2-甲基柠檬酸盐、甲基丙二酸盐）的稳定性和抑制作用，zerebralen Schädigung的所有机制均对Atmungskette和Citratzyklus具有协同抑制作用。在工程项目的基础上，重新设计的机制是不合理的，并解决了韦尔登的问题。在多种人类近端小管中，甲基丙二酰辅酶A-突变酶的辅因子甲基丙二酰叠氮尿通过腺苷钴胺素的消耗而诱导。这一韦尔登可用于选择性代谢的平衡状态，以确定是否存在诱导和诱导细胞活力和增殖的细胞，从而促进能量代谢。这将是一个很好的选择，因为甲基丙二酸的二碳化合物（z.B.琥珀酸、马来酸、富马酸、α-酮戊二酸）对二碳化合物的转运有重要作用，并在体内的能量底物和谷胱甘肽上产生良好的吸收。这种转运机制也是一种非常重要的机制，我们可以通过对甲基丙二酸在血-肾-神经系统（模型：内皮细胞）和血-液-神经系统（模型：脉络丛）中的渗透机制的研究来进行类比。

Die Entwicklung einer Gehirnschädigung und einer chronischen Niereninsuffizienz ist eine häufige Langzeitkomplikation der Methylmalonazidurie. Als Mechanismus der zerebralen Schädigung wurde eine synergistische Inhibition der Atmungskette und des Citratzyklus durch akkumulierende Metabolite (Propionyl-CoA, 2-Methylcitrat, Methylmalonat) postuliert und untersucht. Der Mechanismus der renalen Schädigung ist hingegen unbekannt und soll im Rahmen des beantragten Projektes grundlegend untersucht werden. In kultivierten humanen proximalen Tubuluszellen wird durch eine Depletion von Adenosylcobalamin, dem Cofaktor der Methylmalonyl-CoA-Mutase, eine Methylmalonazidurie induziert. An diesem Modell werden im folgenden selektive metabolische Belastungssituationen des defizienten Stoffwechselwegs induziert und deren Auswirkungen auf die Zellvitalität und -proliferation sowie auf den mitochondrialen Energiemetabolismus untersucht. Es wird im weiteren untersucht, ob die Dicarbonsäure Methylmalonat mit anderen Dicarbonsäuren (z.B. Succinat, Malat, Fumarat, a- Ketoglutarat) um den Dicarbonsäurentransporter konkurriert, und welche Auswirkungen dies auf die intramitochondrialen Energiesubstrate und Glutathion hat. Da diese Transportmechanismen auch zerebral von Bedeutung sein könnten, werden in Analogie zur Untersuchung der renalen Transportmechanismen ebenfalls die Permeation von Methylmalonat über die Blut-Hirn-Schranke (Modell: Endothelzellen) und die Blut-Liquor-Schranke (Modell: Choroid-Plexus) untersucht werden.