Rolle des mitochondrialen Energiestoffwechsels bei einer chronischen Schädigung des proximalen Tubulus der Niere im Rahmen erblicher Stoffwechselstörungen

Die Entwicklung einer Gehirnschädigung and einer chronic niereninsuffizizenz ist eine häufige Langzeitkomplikation der Methylmalonazidurie。另外，zerebralen Schädigung wurde eine协同抑制Atmungskette和des Citratzyklus durch akkumulierende代谢物（丙酰辅酶a， 2-甲基柠檬酸，甲基丙二酸）的后效和非后效。《人的机制》Schädigung《人的机制》和《人的机制》都是由《人的机制》和《人的机制》组成的。在人工养殖中，人类近端管状菌属（Tubuluszellen）被称为：腺苷钴胺素耗散，甲基丙二烯-辅酶a -突变酶辅酶因子，甲基丙二烯氮合酶。线粒体能量代谢与线粒体增殖、线粒体能量代谢、线粒体选择性代谢、线粒体选择性代谢、线粒体选择性代谢、线粒体选择性代谢、线粒体选择性代谢、线粒体选择性代谢、线粒体选择性代谢、线粒体选择性代谢、线粒体选择性代谢。2 .线粒体内能量基质与谷胱甘肽的关系：线粒体内能量基质与谷胱甘肽的关系：线粒体内能量基质与谷胱甘肽的关系。转运机制：转运机制：甲基丙二酸盐渗透；转运机制：转运机制：转运机制；转运机制：转运机制；转运机制：转运机制；转运机制；转运机制；转运机制；转运机制；转运机制；转运机制；转运机制；转运机制；转运机制；

Die Entwicklung einer Gehirnschädigung und einer chronischen Niereninsuffizienz ist eine häufige Langzeitkomplikation der Methylmalonazidurie. Als Mechanismus der zerebralen Schädigung wurde eine synergistische Inhibition der Atmungskette und des Citratzyklus durch akkumulierende Metabolite (Propionyl-CoA, 2-Methylcitrat, Methylmalonat) postuliert und untersucht. Der Mechanismus der renalen Schädigung ist hingegen unbekannt und soll im Rahmen des beantragten Projektes grundlegend untersucht werden. In kultivierten humanen proximalen Tubuluszellen wird durch eine Depletion von Adenosylcobalamin, dem Cofaktor der Methylmalonyl-CoA-Mutase, eine Methylmalonazidurie induziert. An diesem Modell werden im folgenden selektive metabolische Belastungssituationen des defizienten Stoffwechselwegs induziert und deren Auswirkungen auf die Zellvitalität und -proliferation sowie auf den mitochondrialen Energiemetabolismus untersucht. Es wird im weiteren untersucht, ob die Dicarbonsäure Methylmalonat mit anderen Dicarbonsäuren (z.B. Succinat, Malat, Fumarat, a- Ketoglutarat) um den Dicarbonsäurentransporter konkurriert, und welche Auswirkungen dies auf die intramitochondrialen Energiesubstrate und Glutathion hat. Da diese Transportmechanismen auch zerebral von Bedeutung sein könnten, werden in Analogie zur Untersuchung der renalen Transportmechanismen ebenfalls die Permeation von Methylmalonat über die Blut-Hirn-Schranke (Modell: Endothelzellen) und die Blut-Liquor-Schranke (Modell: Choroid-Plexus) untersucht werden.