Rolle des mitochondrialen Energiestoffwechsels bei einer chronischen Schädigung des proximalen Tubulus der Niere im Rahmen erblicher Stoffwechselstörungen

遗传性代谢紊乱背景下线粒体能量代谢在肾近曲小管慢性损伤中的作用

• 批准号: 21357201
• 负责人: Dr. Marina Morath
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Kinderheilkunde I - Allg. Pädiatrie, Stoffwechsel-Gastroenterologie-Nephrologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/21357201?language=en
• 关键词: Rolle; des; mitochondrialen; Energiestoffwechsels; bei

Die Entwicklung einer Gehirnschädigung und einer chronischen Niereninsuffizienz ist eine häufige Langzeitkomplikation der Methylmalonazidurie. Als Mechanismus der zerebralen Schädigung wurde eine synergistische Inhibition der Atmungskette und des Citratzyklus durch akkumulierende Metabolite (Propionyl-CoA, 2-Methylcitrat, Methylmalonat) postuliert und untersucht. Der Mechanismus der renalen Schädigung ist hingegen unbekannt und soll im Rahmen des beantragten Projektes grundlegend untersucht werden. In kultivierten humanen proximalen Tubuluszellen wird durch eine Depletion von Adenosylcobalamin, dem Cofaktor der Methylmalonyl-CoA-Mutase, eine Methylmalonazidurie induziert. An diesem Modell werden im folgenden selektive metabolische Belastungssituationen des defizienten Stoffwechselwegs induziert und deren Auswirkungen auf die Zellvitalität und -proliferation sowie auf den mitochondrialen Energiemetabolismus untersucht. Es wird im weiteren untersucht, ob die Dicarbonsäure Methylmalonat mit anderen Dicarbonsäuren (z.B. Succinat, Malat, Fumarat, a- Ketoglutarat) um den Dicarbonsäurentransporter konkurriert, und welche Auswirkungen dies auf die intramitochondrialen Energiesubstrate und Glutathion hat. Da diese Transportmechanismen auch zerebral von Bedeutung sein könnten, werden in Analogie zur Untersuchung der renalen Transportmechanismen ebenfalls die Permeation von Methylmalonat über die Blut-Hirn-Schranke (Modell: Endothelzellen) und die Blut-Liquor-Schranke (Modell: Choroid-Plexus) untersucht werden.

整个过程和长期失效的过程是甲基丙二酰肼的重要组成部分。其机制是通过代谢物（丙酰辅酶A、2-甲基柠檬酸、甲基丙二酸）对 Atmungskette 和 Citratzyklus 进行协同抑制。肾脏结构的机制是不存在的，并且完全是根据我们的原理设计的。在人类近端小管中，腺苷钴胺素消耗时，甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的辅因子，即甲基丙二酰肼。一个关于选择性代谢的模型，它是在能量代谢下线粒体能量代谢缺陷和线粒体活力和增殖方面的缺陷。 Es wird im weiteren untersucht, ob die Dicarbonsäure Mmethylmalonat mit anderen Dicarbonsäuren (z.B. Succinat, Malat, Fumarat, a- Ketoglutarat) um den Dicarbonsäurentransporter konkurriert, and welche Auswirkungen dies auf die intramitochondrialen Energiessubstrate 和谷胱甘肽帽子。 Dadiese Transportmechanismen auch zerebral von Bedeutung sein könnten, werden in Analogie zur Untersuchung der Renrenen Transportmechanismen ebenfalls die Permeation von Mmethylmalonat über die Blut-Hirn-Schranke (Modell: Endothelzellen) und die Blut-Liquor-Schranke (Modell: Choroid-Plexus) 韦尔登下。