Die Rolle von Ceramidsynthasen in der Brustkrebs-Kanzerogene

非甾体抗炎药（NSAID）的抗癌基因作用是基于环氧化酶（考克斯）的一个环，并基于COX的非特异性机制。Letztere sind jedoch von Substanz zu Substanz sehr verseden and努尔teilweise aufgeklärt.因此，使用NSAID（z.B.塞来昔布（Celecoxib）对鞘脂代谢产生韦尔登影响，脂质第二信使通过压力调节作用抑制细胞凋亡。因此，COX-2表达与非甾体类抗炎药对鞘脂的影响密切相关。非甾体类抗炎药与鞘脂的相互作用研究是一个假设性疾病研究课题，即非甾体类抗炎药通过改变鞘脂的代谢途径而发挥抗肿瘤作用。本文采用LC-MS/MS法测定了非甾体抗炎药（NSAIDs）对肿瘤组织中鞘脂代谢产物的影响，并探讨了非甾体抗炎药对鞘脂代谢酶的影响。研究表明，在非甾体类抗炎药的抗肿瘤作用中，通过特定的抑制韦尔登和释放韦尔登，可以抑制鞘脂的合成或代谢。在体外实验中，我们将在Nacktmaus-Tumormodell和人肿瘤活检中，观察NSAID治疗后鞘脂代谢产物的谱。这些项目是，非甾体抗炎药的新信号分子，这些抗结核药物的有效性和可靠性是显而易见的。随着研究的深入，发现了新的韦尔登，这些药物的作用并不典型。

Die antikanzerogene Wirkung von nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) basiert zum einen auf einer Hemmung der Cyclooxygenasen (COX) und zum anderen auf COX-unabhängigen Mechanismen. Letztere sind jedoch von Substanz zu Substanz sehr verschieden und nur teilweise aufgeklärt. Auffällig ist, dass viele Signalwege, die durch NSAIDs (z.B. Celecoxib) beeinflusst werden ebenfalls Zielproteine von Sphingolipiden darstellen, die als ¿lipid-second messenger¿ die zelluläre Antwort auf Stress modulieren und sowohl einen Zellzyklusblock als auch Apoptose induzieren können. Zudem können Sphingolipide die COX-Expression aber auch umgekehrt NSAIDs die Bildung von Sphingolipiden beeinflussen. Aufgrund dieser Parallelen und Interaktionen von NSAIDs und Sphingolipiden ist die Hypothese dieses Projektes, dass NSAID ihre antikanzerogene Wirkung zum Teil durch Modifikation des Sphingolipidmetabolismus vermitteln. Um dies zu überprüfen, wird das Spektrum der Sphingolipidmetabolite in Tumorzellen nach NSAID-Behandlung mittels LC-MS/MS bestimmt und untersucht, welche Enzyme des Sphingolipidmetabolismus durch NSAIDs beeinflusst werden können. Anschließend soll sowohl die Sphingolipidsynthese oder ¿metabolisierung durch spezifische Inhibitoren geblockt werden und erforscht werden in wieweit Sphingolipide zur antikanzerogenen Wirkung von NSAIDs beitragen. In einem weiterführenden Schritt wollen wir in vivo, im Nacktmaus-Tumormodell sowie anhand von humanen Tumorbiopsien, das Spektrum der Sphingolipidmetabolite nach NSAID-Behandlung untersuchen. Ziel dieses Projektes ist es, neue Signalmoleküle von NSAIDs aufzudecken, die wesentlich an der Vermittlung der antikanzerogenen Wirkung dieser Substanzen beteiligt sind. Aufgrund dieser Erkenntnisse könnten neue Substanzen entwickelt werden, die gezielt diese Moleküle beeinflussen, jedoch nicht die typischen Nebenwirkungen von NSAIDs aufweisen.