Molekulare Charakterisierung neuer selektiver Modulatoren des Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y (PPARy)

过氧化物酶体增殖物激活受体 y (PPARy) 新型选择性调节剂的分子表征

• 批准号: 27464219
• 负责人: Professor Dr. Ronald Gust
• 金额: --
• 依托单位: Center for Cardiovascular Research (CCM)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/27464219?language=en
• 关键词: Molekulare; Charakterisierung; neuer; selektiver; Modulatoren

Der Peroxisome Proliferator-Activated Receptor ¿ (PPAR¿) ist ein ligand-aktivierter nukleärer Hormonrezeptor und einer der wichtigsten Regulatoren der Insulinsensitivität und Glukosetoleranz. Die medikamentöse Aktivierung des Rezeptors steht im Mittelpunkt zukünftiger anti-diabetischer Therapiestrategien. Eine neue Gruppe von Liganden sind die selektiven PPAR¿-Modulatoren (SPPAR¿M), welche bei potenter Insulinsensitivierung ein deutlich besseres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu den heute klinisch verwendeten PPAR¿-aktivierenden Glitazonen aufweisen. Der molekulare Mechanismus der SPPAR¿M basiert maßgeblich auf der Induktion selektiver Kofaktoren-PPAR¿-Interaktionen resultierend in hoch spezifischer liganden- und gewebeabhängiger Genexpressionsregulation. Die hierfür verantwortlichen SPPAR¿M-Strukturelemente, welche die Kofaktoren-PPAR¿- Bindung regulieren sind unbekannt. Die Kenntniss dieser Strukturelemente erschafft die Grundlage für die gezielte Synthese von neuen hochselektiven, nebenwirkungsarmen SPPAR¿¿. Derartige SPPAR¿M konnten von uns kürzlich in der Klasse der Angiotensinrezeptor-Blocker (ARBs) identifiziert werden. Im Rahmen dieses Projektes sollen Struktur- Wirkungsbeziehungen am Beispiel des ARBs Telmisartan erarbeitet werden, wobei die Identifizierung funktioneller Gruppen, welche die Kofaktoren-PPAR¿-Interaktion regulieren, im Mittelpunkt steht. Durch eine enge Verknüpfung von Substanzsynthese und Testung, wird die Analyse der Wirkung unterschiedlicher Substituenten am zentralen 1-Biphenyl-4-ylmethyl-1H-benzimidazol auf die Kofaktorenbindung mittels GST-Pulldown-Assays und Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer (FRET) Assays im Zentrum der Untersuchungen stehen. Durch die Kenntnis der für die PPAR¿-Kofaktorenrekrutierung essentiellen Strukturelemente sollte es in Zukunft möglich sein SPPAR¿M zu entwickeln, welche hochselektive Kofaktorbindungen induzieren. Dies resultiert in einer verbesserten Zielgen- und Zielgewebespezifität und könnte in neuen nebenwirkungsarmen Therapeutika für Typ 2 Diabetes mellitus münden.

过氧化物酶体激活受体（Peroxisome Emissionator-Activated Receptor，PPAR）是一种配体激活的核受体，是胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性的重要调节因子。在抗糖尿病治疗策略中，中间站的受试者的药物活性很高。一个新的Liganden集团是选择性的PPAR-M调节剂（SPPAR-M），它是一种有效的胰岛素敏感性药物，在当今临床上对PPAR-M的敏感性有很好的评价。SPPAR的分子机制主要基于诱导选择性Kofaktoren-PPAR相互作用的结果，具有高特异性配体和基因表达调控。Die hierfür verantwortlichen SPPAR <$M-Strukturelemente，welche die Kofaktoren-PPAR <$- Bindung regulieren sind unkannt. Die Kenntniss dieser Strukturelemente erschafft die Grundlage für die gezielte Synthese von neuen hochselektiven，nebenetrating kungsarmen SPPAR.在血管紧张素受体阻滞剂（ARB）鉴别的分类中，SPPAR的标记物可用于我们的鉴别韦尔登。在ARB药物治疗中，替米沙坦韦尔登是通过确定功能性药物组来确定的，并且在Mittelpunkt stht中通过调节Kofaktoren-PPAR-Interraktion来确定。为了验证合成和测试的可靠性，在实验室用GST-Pulldown-Assays和FRET方法对1-联苯-4-基甲基-1H-苯并咪唑的非手性取代基进行了分析。尽管PPAR-Kofaktorenrekrutierung essentiellen Strukturelemente sollte es in Zukunft möglich sein SPPAR <$M zu entwickeln，welche hochselektive Kofaktorbindungen induzieren. Dies resultiert in einer verbesserten Zielgen- und Zielgewebespezifität und könte in neuen nebenetrant kungsarmen Therapeutika für Type 2 Diabetes münden.

项目成果

Characterization of Telmisartan‐Derived PPARγ Agonists: Importance of Moiety Shift from Position 6 to 5 on Potency, Efficacy and Cofactor Recruitment

替米沙坦衍生的 PPARγ 激动剂的表征：从位置 6 到 5 的部分转变对效力、功效和辅因子招募的重要性

• DOI: 10.1002/cmdc.201200337
• 发表时间: 1942
• 期刊: ChemMedChem
• 影响因子: 3.4
• 作者: Herbst L;Goebel M;Bandholtz S;Gust R;Kintscher U
• 通讯作者: Kintscher U