Identifizierung und Charakterisierung neuer Mutationen im Ras Signalweg bei Noonan-Syndrom und juveniler myelomonozytärer Leukämie

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Das Noonan-Syndrom (NS) ist eine genetische Erkrankung und durch Kleinwuchs, typische Gesichtszüge, Herzfehler und Prädisposition zur juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML) gekennzeichnet. Als Ursache des NS wurden Mutationen im Gen PTPN11, welches für das Signalprotein SHP-2 kodiert, bei ∼50% der Betroffenen beschrieben. Wir konnten kürzlich zeigen, dass ein kleiner Prozentsatz der Patienten Keimbahnmutationen im KRAS-Gen hat. Ras-Proteine sind Regulatoren fundamentaler zellulärer Prozesse; somatische Ras-Mutationen werden häufig bei bösartigen Erkrankungen gefunden. SHP-2 und Ras stehen in funktioneller Verbindung im gleichen Signalweg, in dem SHP-2 Wachstumssignale von der Zelloberfläche an Ras weiterleitet. Bei etwa 50% der Patienten mit NS ist der zugrunde liegende Gendefekt noch ungeklärt. Da aber offenbar der Noonan-Phänotyp durch verschiedene Gendefekte hervorgerufen werden kann, deren gemeinsamer Mechanismus eine konstitutive Deregulation des Ras-Signalwegs ist, vermuten wir, dass Patienten mit bislang unklarem Gendefekt Mutationen in anderen Proteinen desselben Signalwegs tragen. Wir wollen deshalb bei NS-Patienten durch ein systematisches Mutationsscreening in Genen der SHP-2-Ras-Signalkaskade neue genetische Grundlagen für die Erkrankung identifizieren und neue Mutationen ggf. funktionell charakterisieren. Wegen der Assoziation von NS und JMML sowie der Tatsache, dass bei isolierter JMML häufig somatische Mutationen in den gleichen Genen, PTPN11 (35%) oder RAS (25%), vorliegen, wollen wir in Analogie zum NS, auch neue, für die JMML verantwortliche Defekte im Ras-Signalweg aufdecken.