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Identifizierung und Charakterisierung neuer Mutationen im Ras Signalweg bei Noonan-Syndrom und juveniler myelomonozytärer Leukämie

努南综合征和幼年粒单核细胞白血病 Ras 信号通路新突变的鉴定和表征

基本信息

批准号：
33851781
负责人：
Professor Dr. Christian Flotho, since 10/2008
金额：
--
依托单位：
Institut für Humangenetik
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2007
资助国家：
德国
起止时间：
2006-12-31 至 2010-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/33851781?language=en
关键词：
Identifizierung und Charakterisierung neuer Mutationen

项目摘要

Das Noonan-Syndrom (NS) ist eine genetische Erkrankung und durch Kleinwuchs, typische Gesichtszüge, Herzfehler und Prädisposition zur juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML) gekennzeichnet. Als Ursache des NS wurden Mutationen im Gen PTPN11, welches für das Signalprotein SHP-2 kodiert, bei ∼50% der Betroffenen beschrieben. Wir konnten kürzlich zeigen, dass ein kleiner Prozentsatz der Patienten Keimbahnmutationen im KRAS-Gen hat. Ras-Proteine sind Regulatoren fundamentaler zellulärer Prozesse; somatische Ras-Mutationen werden häufig bei bösartigen Erkrankungen gefunden. SHP-2 und Ras stehen in funktioneller Verbindung im gleichen Signalweg, in dem SHP-2 Wachstumssignale von der Zelloberfläche an Ras weiterleitet. Bei etwa 50% der Patienten mit NS ist der zugrunde liegende Gendefekt noch ungeklärt. Da aber offenbar der Noonan-Phänotyp durch verschiedene Gendefekte hervorgerufen werden kann, deren gemeinsamer Mechanismus eine konstitutive Deregulation des Ras-Signalwegs ist, vermuten wir, dass Patienten mit bislang unklarem Gendefekt Mutationen in anderen Proteinen desselben Signalwegs tragen. Wir wollen deshalb bei NS-Patienten durch ein systematisches Mutationsscreening in Genen der SHP-2-Ras-Signalkaskade neue genetische Grundlagen für die Erkrankung identifizieren und neue Mutationen ggf. funktionell charakterisieren. Wegen der Assoziation von NS und JMML sowie der Tatsache, dass bei isolierter JMML häufig somatische Mutationen in den gleichen Genen, PTPN11 (35%) oder RAS (25%), vorliegen, wollen wir in Analogie zum NS, auch neue, für die JMML verantwortliche Defekte im Ras-Signalweg aufdecken.

努南综合征（NS）是一种遗传性疾病，可通过小规模、典型的遗传病、过敏性和易患青少年骨髓白血病（JMML）来诊断。NS的Ursache在PTPN 11基因中发生突变，导致信号蛋白SHP-2突变，其中约50%为Betroffenen突变。我们知道，KRAS-Gen中患者的心肌突变率很低。Ras-蛋白质是调节基因表达的基础;体细胞Ras-突变韦尔登可以通过基因表达来实现。SHP-2和Ras在Zelloberfläche和Ras weiterleitet的SHP-2 Wachstumssignale中在信号线上运行。在接受NS治疗的患者中，有50%的患者的性别差异更大。但是，通过检测基因突变可以发现韦尔登现象，这是一种基本的Ras-Signalwegs失调机制，我们可以发现，患者在信号通路中有可能发生基因突变，而蛋白质则可能发生基因突变。我们希望通过对SHP-2-Ras-Signalkaskade基因突变的系统筛查，为NS患者的基因诊断和新的突变提供新的遗传学基础。funktionell charakterisieren. NS与JMML的关联性研究表明，JMML在PTPN 11（35%）或RAS（25%）基因中存在明显的体细胞突变，我们可以将其与NS进行类比，也可以将其与RAS信号进行比较，从而发现JMML在RAS信号中的缺陷。